It has become part of medical dogma that information gained through an RCT represents the gold-standard for clinical practice. The RCT is a superb experimental design for testing the benefit of a pharmacological agent such as streptomycin. But many therapies differ in fundamental ways from pharmacological compounds. In the case of COVID-19, RCTs provide no guidance as to when to insert an endotracheal tube-the single most important decision in these patients. That decision is based on clinical judgment, gestalt and tacit knowledge-information that cannot be captured in an RCT.
Sowohl die WHO als auch die aktuelle AWMF Leitlinie ist also nicht auf dem Wissensstand (abgesehen davon dass die NIV Leitlinie 5 Jahre nicht mehr ĂŒberarbeitet wurde).
What is the science on which the WHO Guidelines are founded? The strong warnings against use of noninvasive strategies is apparently based on experience with coronavirus-induced Middle East Respiratory Syndrome (MERS). MERS is repeated nine times in the WHO Guidelines of January 28, 2020, whereas pathophysiological principles get no coverage. Published experience with MERS is based on 12 ICU patients who received mechanical ventilation…
Empirisch zeigt sich jedenfalls, dass mit RĂŒckgang der Intubation auch die MortalitĂ€t sinkt.
Emerging data from the Intensive Care National Audit & Research Centre (ICNAARC) reveal that 28-day mortality of COVID-19 patients admitted to the ICU decreased from 43.5% … for the time period 1 February-28 March to 34.4% … for time period 16 April-21 May, 2020. Over the same period, the rate of intubation (and mechanical ventilation) decreased from 75.9% to 44.1%. … Use of CPAP is a clinical art …
(es gibt sogar einen Case/Crossover Versuch zur Intubation, der klar gegen die Intubation spricht). Nach Meinung von Tobin mĂŒssten wir also primĂ€r auf NIV/CPAP setzen und die Intubation nur als ultima ratio ansehen (… bei 38 AtemzĂŒgen/min oder ein PaO2 von 73.6 mmHg bei FiO2 0.26…). Ich Ă€ndere nun meine eigene PatientenverfĂŒgung auf #DNI (“do not intubate”) bis die Pandemie vorbei ist.
Datenstand RKI 4.12.2020 Vergleich der 7 Tages Inzidenz in allen deutschen Land- und Stadtkreisen jeweils zu Beginn des “Lockdown Light” am 2.11. mit dem heutigen Tag. Loess Smoother nach Altersgruppe. Adjustierung jeweils auf gesamte Einwohnerzahl, nicht auf die jeweilige Altersgruppe, da diese Angaben nicht verfĂŒgbar waren. Wegen der geringen Belegung wurde die Kinder unter 5 Jahren weg gelassen. Der stĂ€rkste Effekt ist in der Altersgruppe 35-59 zu sehen (oberste Linie); der Effekt ist mit geringeren Ausgangszahlen auch geringer. Praktisch kein Effekt ist in der Altersgruppe 5-14 Jahre zu sehen. Die Infektionsrate war hier hier niedrig, nimmt aber auch nicht ab.
Der Effekt von NPIs ("nicht pharmakologische Interventionen") beim Ausbruch von Epidemien ist unbestritten, sowohl bei historischen AusbrĂŒchen wie auch bei der aktuellen COVID-19-Pandemie. Die Auswirkung von NPIs wurde allerdings bisher kaum quantitativ untersucht, daher habe ich es im April mal angeschaut. Leider ist das Manuskript erst jetzt erschienen, aber hier ist der Link: Wjst et al, DMW 2020; epub ahead
Interestingly, the Streeck study had not been pre-registered although this is being a standard procedure recommended by the ethics committee (the LEK certified the Gangelt study on March 24). Continue reading Streeck reloaded→
Sehen wir uns den Verlauf der an das RKI gemeldeten FĂ€lle (grau), TodesfĂ€lle (rot) sowie in blau die Case Fatality Ratio oder Fall-Verstorbenen-Anteil und zwar als “verzögerungsbereinigter Fall-Verstorbenen-Anteil”, in dem in einem Verschiebefenster die FĂ€lle plus / minus 3 Tage um den Indextag mit den TodesfĂ€llen an Tag 14 plus / minus 3 Tage korreliert werden. Im ersten MĂ€rzdrittel ist die CFR stabil in MĂŒnchen; ĂŒber den gesamten Zeitraum betrĂ€gt sie 219/6526=3.4%.
CFR in MĂŒnchen bis 3.6.2020 (1. Welle). Datenstand RKI 18.11.2020. Eigene Auswertung, Skript auf Anfrage.
Im Vergleich dazu nun Hamburg. Hier ist die CFR im selben Zeitraum mit 264/5090=5.2% höher und hat zusÀtzlich noch einen Peak im letzten MÀrzdrittel.
CFR in Hamburg bis 3.6.2020. Datenstand RKI 18.11.2020. Eigene Auswertung, Skript auf Anfrage.
Das Sterberisiko ist in der Gesamtpopulation signifikant höher in Hamburg mit einem OR von 1.6 (1.3-1.9). Schauen wir uns daher auch noch die Alters- und Geschlechtsverteilung der Verstorbenen an.
SterbefĂ€lle Rohzahlen in Hamburg und MĂŒnchen bis 3.6.2020. Datenstand RKI 18.11.2020. Eigene Auswertung, Skript auf Anfrage.
In Hamburg versterben in allen Altersklassen mehr Menschen. Aus technischen GrĂŒnden kann ich leider nicht fĂŒr Alter und Geschlecht adjustieren weil in den RKI Meldedaten nach IfSchG Todesfall und Erkrankungsfall auf unterschiedlichen Zeilen stehen.
SterbefĂ€lle gegen ErkrankungsfĂ€lle in Land -bzw Stadtkreisen bis 3.6.2020. Datenstand RKI 9.12.2020. Hamburg, Wesel und MĂŒnchen sind markiert. Eigene Auswertung, Skript auf Anfrage.
Wie sieht es auf Intensivstationen aus? Nach den klinischen Studien von Kluge (Hamburg) und den Angaben von Wendtner (MĂŒnchen) wurden in Hamburg 996 und in MĂŒnchen 1300 Patienten hospitalisiert. Hamburg hat davon 261 Patienten auf die Intensivstation verlegt, MĂŒnchen 270.
SterbefĂ€lle auf den Intensivstationen in Hamburg und MĂŒnchen. Quelle: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1036731420303349 sowie https://www.sueddeutsche.de/muenchen/muenchen-klinik-corona-patienten-zwischenbilanz-1.5142374. Eigene Zusammenstellung, Skript auf Anfrage.
Von 223 FĂ€llen auf der Intensivstation in Hamburg starben 78, also 35%. Bei 261 FĂ€llen gesamt waren es damit hochgerechnet ca 91 TodesfĂ€lle. In MĂŒnchen starben 28% also 76 Menschen. Hamburg behandelte somit signifikant mehr Patienten auf der Intensivstation (OR 1.4, P=0.002). Auf der Intensivstation sterben mehr Patienten als in MĂŒnchen (ebenfalls OR 1.4, P=0.09) damit ergibt sich ein gepooltes Mantel-Haenszel OR von 1.6 ( 1.2-2.2, P=0.003) in der Klinik.
Dass bei der Auswertung der klinischen Daten nun exakt dasselbe Ergebnis herauskommt wie in den populationsbasierten RKI Daten belegt meiner Ansicht nach, dass die CFR von der klinischen Versorgung bestimmt wird.
In China gab es dazu den grössten PCR Massenversuch aller Zeiten: 10 Millionen Tests in Wuhan (Nature 20.11.2020). Dabei wurden 300 asymptomatische FÀlle identifiziert. Selbst wenn alle 300 FÀlle falsch positiv gewesen wÀren (was sie nicht waren) wÀren das gerade mal 0,0003 % und nicht 2%.
Damit zur echten Wissenschaft.
49:54 Zitat “wir … testen um Ăbertragungen zu verhindern und um die Pandemie zu kontrollieren” (Prof. Dr. Christian Drosten / Virologe, echter Experte)
Wenig diskutiert wurde bislang die sehr unterschiedliche IFR/CFR (Infection Fatality Ratio bzw Case Fatality Ratio) innerhalb der Bundesrepublik Deutschland.
CFR nach Altersgruppen in den einzelnen BundeslÀndern. Datenstand RKI 18.11.2020. Eigene Auswertung. Skript auf Anfrage. Definition der CFR als Fall-Verstorbenen-Anteil https://de.wikipedia.org/wiki/Fall-Verstorbenen-Anteil#Roher_Fall-Verstorbenen-Anteil
Zum einen könnte die Unterschiede ganz einfach methodische GrĂŒnde habe, dass etwa in einem Bundesland hĂ€ufiger getestet wird. Damit steigt der Nenner des Quotienten aus Verstorbenen zu infizierten FĂ€llen und die Ratio sinkt. Oder die Verstorbenen werden nicht vollstĂ€ndig erfasst, dann sinkt der Quotient ebenfalls. FĂŒr beide Annahmen gibt es aktuell wenig Belege.
Gemittelte CFR in den einzelnen Landkreisen. Datenstand RKI 18.11.2020. Eigene Auswertung, Skript auf Anfrage.
Die nĂ€chste Möglichkeit wĂ€re eine unterschiedliche genetische Empfindlichkeit der Bevölkerung. Aber nach allem was wir bisher wissen, etwa den Genomscans, ist diese Möglichkeit praktisch auszuschliessen. Es könnte auch natĂŒrlich auch sein, dass lokal unterschiedliche Virusvarianten (etwa B.1.1.7) grassieren. Leider gibt es in Deutschland trotz 150 Millionen Forschungsetat keine einzige flĂ€chendeckende Untersuchung (gerade mal 800 Sequenzen seit MĂ€rz), obwohl ich das in der molekularen Epidemiologie hĂ€tte leisten können. In der Gesamtschau ist es allerdings unwahrscheinlich, dass hier eine Virusvariante unter dem Radar lĂ€uft.
Möglicherweise gibt es in den einzelnen BundeslĂ€ndern unterschiedlich viele PatientenverfĂŒgung (“DNR” do not resuscitate, “DNI” do not intubate), wofĂŒr es aber auch keine empirischen Beweise gibt. Die CFR wird vor allem von Clustern in den Altersheimen in die Höhe getrieben. Heime sind in der Tat in Bayern mehr betroffen gewesen als in anderen BundeslĂ€ndern, Ursache unbekannt, Pflegemangel könnte eine mögliche Ursache sein. Ohne eine zentrale Sammlung von Ăberlastungsanzeigen ist das schwer zu beweisen, weil der Pflegemangel vielleicht nur mal eine Woche und nur an einem Ort besonders extrem war. Es könnte durchaus sein, dass eine hohe CFR eine Unterversorgung anzeigt. So wurde in Tirschenreuth die höchste CFR aller Landkreisen im Lauf der Pandemie beobachtet, als alte Menschen ĂŒberhaupt nicht mehr das Krankenhaus erreichten, sondern zuhause oder in Altenheimen starben. Allerdings kreuzen sich die Linien in dem Plot oben praktisch nicht, da die CFR auch bei jĂŒngeren Patienten sehr unterschiedlich ist. Sachsen liegt auch hier am unteren Rand des Spektrums mit 2,0% und Bayern am oberen Rand mit 4,3%. Es muss damit also weitere GrĂŒnde fĂŒr die Unterschiede geben.
Paradoxerweise könnte auch eine Ăberversorgung durch zu frĂŒhe Intubation die Prognose verschlechtern, so die Annahme von LungenĂ€rzten schon im FrĂŒhjahr. Es ist ja schon ein Unterschied, ob sich die Lunge physiologisch mit Unterdruck oder kĂŒnstlich mit Ăberdruck bewegt. Eine Studie im Lancet zeigte dann auch eine deutlich bessere Prognose wenn nicht maschinell beatmet wurde. Allerdings kommt hier “confounding by severity” ins Spiel, die Verzerrung durch die schlechtere Ausgangssituation. Das stimmt sicher, aber ist es die ganze Wahrheit?
Karagiannidis et al 2020 https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30316-7 zeigten schon im Juni eine mehr als dreifach höhere Sterberate in beatmeten Patienten
Die aktuellen Empfehlungen zur Intubation basieren auf Horovitz Quotient ( arterieller Sauerstoffpartialdruck zur Konzentration von Sauerstoff in der eingeatmeten Luft), Atemfrequenz, Lungeninfiltrat und allgemeiner klinischer Situation. Es ist dann aber doch sehr unterschiedlich, was die “DIVI” (DĂ) oder die “LungenĂ€rzte” (Respiration) zu dem Thema veröffentlichen.
Warum gibt es trotz der Kontroverse keine prospektive Studie? Warum ist die MortalitÀt auf Hamburger Intensivstationen 4x höher als in Moers?
Hier ein Vergleich der Leitlinie
Kluge et al. 2020 https://doi.org/10.1007/s00101-020-00833-3 mit der 3. Version der Leitlinie und der Empfehlung “Kommt es unter den durchgefĂŒhrten MaĂnahmen zur weiteren Progression der akuten respiratorischen Insuffizienz, sollten ohne zeitliche Verzögerung die Intubation und eine nachfolgende invasive Beatmung erfolgen. MaĂgeblich bei dieser MaĂnahme ist ausdrĂŒcklich der Patientenwunsch.”
mit der Situation auf der Intensivstation
Roedl et al 2020 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7590821 zeigen nur geringe Unterschiede in den Blutgaswerten bei Aufnahme zwischen beatmeten und nicht beatmeten Patienten, allerdings fĂŒhrt die Beatmung zu einem 10fach höherem Sterberisiko (OR 10.3, 3.5-40.9, p=6.3 *10^-8). Schlusssatz “Different management and therapy strategies of patients with COVID-19 requiring MV … cannot be entirely excluded.”
Warum wird Ăberleben nicht in einer Studie nach klinischem Status bei Aufnahme in der Klinik, auf der Intensivstation und zum Intubationszeitpunkt ausgewertet? Mit einer zentralen Auswertung der Kliniken wĂŒssten wir vielleicht, warum die Corona MortalitĂ€t in Deutschland so unterschiedlich ist.
Kleine Anekdote zum Schluss aus dem Pandemia Podcast (43:30): Der erste SARS Patient 2003 in Europa – der Arzt Hoe Nam Leong – wollte damals in Frankfurt auch nicht beatmet werden, er wusste wohl wieso…
From a recent Nature email newletter: There's more to science than English
The evidence shows that the pressure to write in English is a source of frustration and anxiety for some non-native English speakers, and hinders diversity in science. …. "English-speakers have become the gatekeepers of science, excluding a wide variety of opinions [and] perspectives," says conservation scientist Tatsuya Amano.