Archiv der Kategorie: Noteworthy

A museum of diverse intellectual pathologies

There is a super interesting 1992 paper of Jacobson/Feinstein oxygen as a cause of blindness in premature infants: “autopsy” of a decade of errors in clinical epidemiologic research While it is quite obvious to recognize such an epidemic at a late stage (as in the thalidomide scandal) it needs quite a lot of oversight at the early phase.

it took more than a decade-1942 to 1954-to end an iatrogenic epidemic in which high-dose oxygen therapy led to retrolental fibroplasia (RLF) in premature infants, blinding about 10,000 of them. The autopsy revealed a museum of diverse intellectual pathology. When first noted, RLF was regarded as neither a new disease nor a postnatal effect. In early investigations, the ophthalmologists did not establish explicit criteria for diagnosis and confused RLF with malformations previously seen in full-term infants. Because the patients were not referred until months after birth, the ophthalmologists assumed that the lesion, which resembled an embryologic structure, must have occurred prenatally.

Even with the current COVID-19 we can see “live on stage” blinded experts. Maybe the “early intubation epidemic” is another example with new data published in the ERJ.

COVID-19 Mortalität V: Vergleich Schweiz/Österreich

Hier noch ein Vergleich der Case Fatality Rate in Deutschland mit Österreich und der Schweiz.

Beide Länder haben in der ersten Phase offensichtlich dazu gelernt, wie man besser (nicht) beatmet, Deutschland hat eher nichts dazugelernt.

 

Quellen: RKI (Deutschland) https://experience.arcgis.com/experience/478220a4c454480e823b17327b2bf1d4 AGES (Österreich) https://covid19-dashboard.ages.at/dashboard.html sowie Dashboard (Schweiz) https://www.covid19.admin.ch/de/overview Download am 24.1.2021. CFR im gleitenden Mittel aus Fällen 14 Tage vor und Todesfällen 14 Tage nach dem Indextag. Letzter berichteter Wert 15.12.2020
Zeitungsausriss 29.10.2021, überprüft am 24.1.2021, Quelle https://wien.orf.at/stories/3073495/

COVID-19 Mortalität IV: Wie wir sie senken könnten

In einem vorigen Teil habe ich die Frage gestellt, warum die COVID-19 Mortalität so unterschiedlich ist in Deutschland. Es gibt eine Reihe von epidemiologischen Gründen.  Dazu zeigte ein Beispiel, dass die unterschiedliche Mortalität vermutlich an den Kliniken und nicht an der Infektionsepidemiologie liegt.

Im einem vierten Teil biete ich nun eine Erklärung für das Phänomen an.  Es ist nicht meine Erklärung, sondern die von Martin Tobin, einem der renommiertesten US Pneumologen und  Lehrbuchautor. Hinweise gab es bereits in der ersten Welle,  dass die Frühintubation fatal sein könnte. Tobin schreibt nun in einem Editorial der wichtigsten europäischen Pneumologie Zeitschrift

It has become part of medical dogma that information gained through an RCT represents the gold-standard for clinical practice. The RCT is a superb experimental design for testing the benefit of a pharmacological agent such as streptomycin. But many therapies differ in fundamental ways from pharmacological compounds. In the case of COVID-19, RCTs provide no guidance as to when to insert an endotracheal tube—the single most important decision in these patients. That decision is based on clinical judgment, gestalt and tacit knowledge—information that cannot be captured in an RCT.

Sowohl die WHO als auch die aktuelle AWMF Leitlinie ist also nicht auf dem Wissensstand (abgesehen davon dass die NIV Leitlinie 5 Jahre nicht mehr überarbeitet wurde).

What is the science on which the WHO Guidelines are founded? The strong warnings against use of noninvasive strategies is apparently based on experience with coronavirus-induced Middle East Respiratory Syndrome (MERS). MERS is repeated nine times in the WHO Guidelines of January 28, 2020, whereas pathophysiological principles get no coverage. Published experience with MERS is based on 12 ICU patients who received mechanical ventilation…

Empirisch zeigt sich jedenfalls, dass mit Rückgang der Intubation auch die Mortalität sinkt.

Emerging data from the Intensive Care National Audit & Research Centre (ICNAARC) reveal that 28-day mortality of COVID-19 patients admitted to the ICU decreased from 43.5% … for the time period 1 February-28 March to 34.4% … for time period 16 April-21 May, 2020. Over the same period, the rate of intubation (and mechanical ventilation) decreased from 75.9% to 44.1%. … Use of CPAP is a clinical art …

(es gibt sogar einen Case/Crossover Versuch zur Intubation, der klar gegen die Intubation spricht). Nach Meinung von Tobin müssten wir also primär auf NIV/CPAP setzen und die Intubation nur als ultima ratio ansehen (… bei 38 Atemzügen/min oder ein PaO2 von 73.6 mmHg bei FiO2 0.26…).  Ich ändere nun meine eigene Patientenverfügung auf #DNI (“do not intubate”) bis die Pandemie vorbei ist.

Der zweite Lockdown funktionierte überall ein bisschen. Nur nicht bei Schulkindern

Datenstand RKI 4.12.2020 Vergleich der 7 Tages Inzidenz in allen deutschen Land- und Stadtkreisen jeweils zu Beginn des “Lockdown Light” am 2.11. mit dem heutigen Tag. Loess Smoother nach Altersgruppe. Adjustierung jeweils auf gesamte Einwohnerzahl, nicht auf die jeweilige Altersgruppe, da diese Angaben nicht verfügbar waren. Wegen der geringen Belegung wurde die Kinder unter 5 Jahren weg gelassen. Der stärkste Effekt ist in der Altersgruppe 35-59 zu sehen (oberste Linie); der  Effekt ist mit geringeren Ausgangszahlen auch geringer. Praktisch kein Effekt ist in der Altersgruppe 5-14 Jahre zu sehen. Die Infektionsrate war hier hier niedrig, nimmt aber auch nicht ab.

Corona Mortalität III: Wie gut ist die Leitlinie zur Beatmung?

Schauen wir uns die Therapieempfehlung einmal genauer an, die vorgestern abend von der DIVI  verschickt wurde.  Wird die Leitlinie dem Anspruch gerecht,  Empfehlungen zu geben  “basierend auf der identifizierten Evidenz, der klinischen Expertise und den Patientenpräferenzen”? Corona Mortalität III: Wie gut ist die Leitlinie zur Beatmung? weiterlesen

Die frühe Phase der COVID-19-Pandemie in Bayern

Der Effekt von NPIs („nicht pharmakologische Interventionen“) beim Ausbruch von Epidemien ist unbestritten, sowohl bei historischen Ausbrüchen wie auch bei der aktuellen COVID-19-Pandemie. Die Auswirkung von NPIs wurde allerdings bisher kaum quantitativ untersucht,  daher habe ich es im April mal angeschaut. Leider ist das Manuskript erst jetzt erschienen, aber hier ist der Link: Wjst et al, DMW 2020; epub ahead

 

Streeck reloaded

The Heinsberg study made headlines again this week, as according to a not further specified source the authors allegedly missed more deaths after the study period (which I suspected aready 6 months ago from an analysis of local obituarities).

Interestingly, the Streeck study had not been pre-registered although this is being a standard procedure recommended by the ethics committee (the LEK certified the Gangelt study on March 24). Streeck reloaded weiterlesen

COVID-19 Mortalität II: Hamburg und München im Vergleich

Sehen wir uns den Verlauf der an das RKI gemeldeten Fälle (grau), Todesfälle (rot) sowie in blau die Case Fatality Ratio oder Fall-Verstorbenen-Anteil und zwar als “verzögerungsbereinigter Fall-Verstorbenen-Anteil”, in dem in einem Verschiebefenster die Fälle plus / minus 3 Tage um den Indextag mit den Todesfällen an Tag  14 plus / minus 3 Tage korreliert werden. Im ersten Märzdrittel ist die CFR stabil in München; über den gesamten Zeitraum beträgt sie 219/6526=3.4%.

CFR in München bis 3.6.2020 (1. Welle). Datenstand RKI 18.11.2020. Eigene Auswertung, Skript auf Anfrage.

Im Vergleich dazu nun Hamburg. Hier ist die CFR im selben Zeitraum mit 264/5090=5.2% höher und hat zusätzlich noch einen Peak im letzten Märzdrittel.

CFR in Hamburg bis 3.6.2020. Datenstand RKI 18.11.2020. Eigene Auswertung, Skript auf Anfrage.

Das Sterberisiko ist  in der Gesamtpopulation signifikant höher in Hamburg mit einem OR von 1.6 (1.3-1.9). Schauen wir uns daher auch noch die Alters- und Geschlechtsverteilung der Verstorbenen an.

Sterbefälle Rohzahlen in Hamburg und München bis 3.6.2020. Datenstand RKI 18.11.2020. Eigene Auswertung, Skript auf Anfrage.

In Hamburg versterben in allen Altersklassen mehr Menschen. Aus technischen Gründen kann ich leider nicht für Alter und Geschlecht adjustieren weil in den RKI Meldedaten nach IfSchG Todesfall und Erkrankungsfall auf unterschiedlichen Zeilen stehen.

Sterbefälle gegen Erkrankungsfälle in Land -bzw Stadtkreisen bis 3.6.2020. Datenstand RKI 9.12.2020. Hamburg, Wesel und München sind markiert. Eigene Auswertung, Skript auf Anfrage.

Wie sieht es auf Intensivstationen aus? Nach den klinischen Studien von Kluge (Hamburg) und den Angaben von Wendtner (München) wurden in Hamburg 996 und in München 1300 Patienten hospitalisiert. Hamburg hat davon 261 Patienten auf die Intensivstation verlegt, München 270.

Sterbefälle auf den Intensivstationen in Hamburg und München. Quelle: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1036731420303349 sowie https://www.sueddeutsche.de/muenchen/muenchen-klinik-corona-patienten-zwischenbilanz-1.5142374. Eigene Zusammenstellung, Skript auf Anfrage.

Von 223 Fällen auf der Intensivstation in Hamburg starben 78, also 35%. Bei 261 Fällen gesamt waren es damit hochgerechnet ca 91 Todesfälle. In München starben 28% also 76 Menschen. Hamburg behandelte somit signifikant mehr Patienten auf der Intensivstation (OR 1.4, P=0.002). Auf der Intensivstation sterben  mehr Patienten als in München (ebenfalls OR 1.4, P=0.09) damit ergibt sich ein  gepooltes Mantel-Haenszel  OR von 1.6 ( 1.2-2.2, P=0.003) in der Klinik.

Dass bei der Auswertung der klinischen Daten nun exakt dasselbe Ergebnis herauskommt wie in den populationsbasierten  RKI Daten belegt meiner Ansicht nach, dass die CFR von der klinischen Versorgung bestimmt wird.

Screenshot https://www.muenchen-klinik.de/covid-19/intensivzahlen/

Das wird zwar bisher von den Intensivmedizinern vehement bestritten, ist aber nachvollziehbar da nach RKI Angaben deutschlandweit 73% der Infektionsfälle  hospitalisiert werden.

Was macht Hamburg nur anders als München? Ich vermute die Behandlung ist etwas unterschiedlich.

Screenshot https://www.muenchen-klinik.de/covid-19/intensivzahlen/

 

Testen, testen, testen

Youtube liefert viele Corona Videos zum Fremdschämen, zum Beispiel dieses Video “Mansmann vd. Bhakdi”


9:53 Zitat “ich gebe Herrn Bhakdi eigentlich recht, dass diese Massentesterei sinnlos und gefährlich ist” (Prof. Dr. Ulrich Mansmann / Volkswirt, LMU, Pseudoexperte).

 

Mal abgesehen, dass das Verfahren “Nowcast” und nicht “Nocast” heisst, war auch die Formel des PPV in der neuen LMU Corona Vorlesung nicht richtig. Für ein Case-Control Szenario nimmt man eigentlich

auch wenn dann dasselbe Ergebnis herauskommt wie bei Mansmann.

Es ist aber trotzdem falsch, weil die PCR keine 98% Spezifität hat. Zitat aus einem früheren NDR Podcasts:

In China gab es dazu den grössten PCR Massenversuch aller Zeiten: 10 Millionen Tests in Wuhan (Nature 20.11.2020). Dabei wurden 300 asymptomatische Fälle identifiziert. Selbst wenn alle 300 Fälle falsch positiv gewesen wären (was sie nicht waren) wären das gerade mal 0,0003 % und nicht 2%.

Damit zur echten Wissenschaft.

49:54 Zitat “wir … testen um Übertragungen zu verhindern und um die Pandemie zu kontrollieren” (Prof. Dr. Christian Drosten / Virologe, echter Experte)

 

Weitere Links zum Nachlesen etwa

COVID-19 Mortalität I: Wieso ist die Mortalität In Deutschland so unterschiedlich?

Wenig diskutiert wurde bislang die sehr unterschiedliche IFR/CFR (Infection Fatality Ratio bzw Case Fatality Ratio) innerhalb der Bundesrepublik Deutschland.

CFR nach Altersgruppen in den einzelnen Bundesländern. Datenstand RKI 18.11.2020. Eigene Auswertung. Skript auf Anfrage. Definition der CFR als Fall-Verstorbenen-Anteil https://de.wikipedia.org/wiki/Fall-Verstorbenen-Anteil#Roher_Fall-Verstorbenen-Anteil

Zum einen könnte die Unterschiede ganz einfach methodische Gründe habe, dass etwa in einem Bundesland häufiger getestet wird. Damit steigt der Nenner des Quotienten aus Verstorbenen zu infizierten Fällen und die Ratio sinkt. Oder die Verstorbenen werden nicht vollständig erfasst, dann sinkt der Quotient ebenfalls. Für beide Annahmen gibt es aktuell wenig Belege.

Gemittelte CFR in den einzelnen Landkreisen. Datenstand RKI 18.11.2020. Eigene Auswertung, Skript auf Anfrage.

Die nächste Möglichkeit wäre eine unterschiedliche genetische Empfindlichkeit der Bevölkerung. Aber nach allem was wir bisher wissen, etwa den Genomscans, ist diese Möglichkeit praktisch auszuschliessen. Es könnte auch natürlich auch sein, dass lokal unterschiedliche Virusvarianten (etwa B.1.1.7) grassieren. Leider gibt es in Deutschland trotz 150 Millionen Forschungsetat keine einzige flächendeckende Untersuchung (gerade mal 800 Sequenzen seit März), obwohl ich das in der molekularen Epidemiologie hätte leisten können. In der Gesamtschau ist es allerdings unwahrscheinlich, dass hier eine Virusvariante unter dem Radar läuft.

Möglicherweise gibt es in den einzelnen Bundesländern unterschiedlich viele Patientenverfügung (“DNR” do not resuscitate, “DNI” do not intubate), wofür es aber auch keine empirischen Beweise gibt. Die CFR wird vor allem von Clustern in den Altersheimen in die Höhe getrieben. Heime sind in der Tat in Bayern mehr betroffen gewesen als in anderen Bundesländern, Ursache unbekannt, Pflegemangel könnte eine mögliche Ursache sein. Ohne eine zentrale Sammlung von Überlastungsanzeigen ist das schwer zu beweisen, weil der Pflegemangel vielleicht nur mal eine Woche und nur an einem Ort besonders extrem war.  Es könnte durchaus sein, dass eine hohe CFR eine Unterversorgung anzeigt. So wurde in Tirschenreuth die höchste  CFR aller Landkreisen im Lauf der Pandemie beobachtet, als alte Menschen überhaupt nicht mehr das Krankenhaus erreichten, sondern zuhause oder in Altenheimen starben. Allerdings kreuzen sich die Linien in dem Plot oben praktisch nicht, da die CFR auch bei jüngeren Patienten sehr unterschiedlich ist. Sachsen liegt auch hier am unteren Rand des Spektrums mit 2,0% und Bayern am oberen Rand mit 4,3%. Es muss damit also weitere Gründe für die Unterschiede geben.

Paradoxerweise könnte auch eine Überversorgung durch zu frühe Intubation die Prognose verschlechtern, so die Annahme von Lungenärzten  schon im Frühjahr. Es ist ja schon ein Unterschied, ob  sich die Lunge physiologisch mit Unterdruck oder künstlich mit Überdruck bewegt. Eine Studie im Lancet zeigte dann auch eine deutlich bessere Prognose wenn nicht maschinell beatmet wurde. Allerdings kommt hier “confounding by severity” ins Spiel, die Verzerrung durch die schlechtere Ausgangssituation. Das stimmt sicher, aber ist es die ganze Wahrheit?

Karagiannidis et al 2020 https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30316-7 zeigten schon im Juni eine mehr als dreifach höhere Sterberate in beatmeten Patienten

Die aktuellen Empfehlungen zur Intubation basieren auf Horovitz Quotient ( arterieller Sauerstoffpartialdruck zur Konzentration von Sauerstoff in der eingeatmeten Luft), Atemfrequenz, Lungeninfiltrat und allgemeiner klinischer Situation. Es ist dann aber doch sehr unterschiedlich, was die “DIVI” () oder die “Lungenärzte” (Respiration) zu dem Thema veröffentlichen.

Warum gibt es trotz der Kontroverse keine prospektive Studie? Warum ist die Mortalität auf Hamburger Intensivstationen 4x höher als in Moers?

Hier ein Vergleich der Leitlinie

Kluge et al. 2020 https://doi.org/10.1007/s00101-020-00833-3 mit der 3. Version der Leitlinie und der Empfehlung “Kommt es unter den durchgeführten Maßnahmen zur weiteren Progression der akuten respiratorischen Insuffizienz, sollten ohne zeitliche Verzögerung die Intubation und eine nachfolgende invasive Beatmung erfolgen. Maßgeblich bei dieser Maßnahme ist ausdrücklich der Patientenwunsch.”

mit der Situation auf der Intensivstation


Roedl et  al 2020 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7590821 zeigen nur geringe Unterschiede in den Blutgaswerten bei Aufnahme zwischen beatmeten und nicht beatmeten Patienten, allerdings führt die Beatmung zu einem 10fach höherem Sterberisiko  (OR 10.3, 3.5-40.9, p=6.3 *10^-8).  Schlusssatz “Different management and therapy strategies of patients with COVID-19 requiring MV … cannot be entirely excluded.”

Warum wird Überleben nicht in einer Studie nach klinischem Status bei Aufnahme in der Klinik, auf der Intensivstation und zum Intubationszeitpunkt ausgewertet? Mit einer zentralen Auswertung der Kliniken wüssten wir vielleicht, warum die Corona Mortalität in Deutschland so unterschiedlich ist.

Kleine Anekdote zum Schluss aus dem Pandemia Podcast (43:30): Der erste SARS Patient 2003 in Europa – der Arzt Hoe Nam Leong – wollte damals in Frankfurt auch nicht beatmet werden, er wusste wohl wieso…

Covid-19 genetics – Any role of MIP1B?

The first GWAS of severe COVID-19 infection was published in the NEJM with the main hit at rs11385942 at locus 3p21.31, a region linked by the authors to LZTFL1. The GWAS catalogue points to MIP1B ( Macrophage Inflammatory Protein 1 beta, MIP-1b, CCL4) level that has been mapped there as well.

https://www.ebi.ac.uk/gwas/genes/LZTFL1
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5223028/

MIP-1B seems to be increased in patients with COVID-19 as a study showed that levels of various CCGFs, including PDGF-BB, CCL5/RANTES, CCL4/MIP-1β, IL-9, and TNF-β were upregulated in COVID-19 patients but negatively correlated to disease severity.

Supplement https://www.nature.com/articles/s41392-020-0211-1

Another study measured also MIP-1B but no major effect

Supplement https://insight.jci.org/articles/view/139834/sd/1

A recent Frontiers review discusses the relationship to the cytokine storm in fatal COVID-19 infection but again no isolated effect. Nevertheless I have a gut feeling from a 1995 Science paper that it could be relevant as it was identified as the major HIV-SF produced by CD8+ T cells (which are so important also in COVID-19 recovery).

Corona – die wichtigsten Videos der Woche

Beginnen wir mit dem Appell der Bundeskanzlerin “Bitte bleiben Sie, wenn immer möglich, zu Hause”.

 

Dann der wichtigste Corona Experte in Deutschland “So etwas wie eine Meinung gibt es eigentlich in der Wissenschaft nicht“.

 

Ein aktueller Blick in die Schweiz (Zahlen hier) mit einem wunderbaren Musical.

 

Damit zu den Folgen im Spital Schwyz mit Prof. Reto Nüesch (Nachfolger des legendären Paul Vogt Appell).

Der nächste Tiefpunkt des Wissenschaftsjournalismus

Nach dem Skandal bei der ZEIT versucht sich nun auch der SPIEGEL daran, Wissenschaftler zu diskreditieren…

Was Frau Dipl.biol. Rafaela von Bredow und Frau Dr. med. Veronika Hackenbroch mit solchen Fragen bezwecken wollen? Quotenfrau? Volkshochschule? Quelle BILD?

 

Die Reaktion des amtierenden Leiter Wissenschaft und Technik des SPIEGEL ist genauso respektlos “fragen wird man ja wohl dürfen”.

 

 

19.12.2020

Mit reichlich langer Leitung (siehe ZEIT 27.7.20) nun auch Jörg Blech heute mit der “Frage”