It is quite interesting to see how the proponents of the hygiene hypothesis are reacting to the Covid-19 pandemic, citing only selected BCG and polio studies and are advising (no disinfectant of course :-) but galectin
The fact that trained immunity can be induced raises the prospect of its exploitation to raise the threshold of resistance to COVID-19 infection … Some studies have already shown that communities that still use Bacillus Calmette–Guérin (BCG) as a vaccine against tuberculosis may have lesser instances of severe COVID-19 infection than those countries that do not use BCG. This notion has been complemented by advocating the use of BCG to vaccinate persons in an attempt to protect them against COVID-19. A recent letter by HIV pioneer Bob Gallo advocated using oral polio vaccine for a similar effect. We consider that administration of galectin molecules, some of which can activate the innate immune system might also represent an approach to reduce the consequences of COVID-19 infection. It is also worth noting that galectin therapy also has the potential to reduce the severity of COVID-19 once infected.
NIH grants EY05093 and AI142862. “Microbes & Infection” has an impact factor 2,3. Published by Institute Pasteur.
In contrast to what the NYT wrote and in contrast to what the SPIEGEL reiterates today – the NEJM letter form Munich wasn’t the first description of an asymptomatic patient – this was already published one week earlier on January 24, 2020.
The wording of the letter was immediately criticized by Kai Kupferschmidt in Science
But now, it turns out that information was wrong. The Robert Koch Institute (RKI), the German government’s public health agency, has written a letter to NEJM to set the record straight, even though it was not involved in the paper.
The NEJM tried to rescue the letter with an online supplement giving more details from another phone call to the Chinese lady, making clear that she already had symptoms taking acetaminophen. But also Drosten did not want to retract according to a transcript of the press conference.
Maybe it was a somewhat unclear situation if the index case could not be interviewed (which should have been done when writing a case report)… Clearly this wasn’t a dysfunctional social media discussion but a basic scientific question as the following RKI report in the Lancet corrected numerous details. Differences of the two reports
The NEJM Article missed patient #13 who accompanied index #0.
“#0 had been well with no signs or symptoms of infection” was wrong already at time of submission. #0 had no business meeting on 19th (also wrong according to the online supplement). #1 symptoms on 23rd not 24th. #2 symptoms on 25th not 24th, meeting also on 20th. #3 symptoms on 25th not 26th, contacts with #1 only 24th. #4 symptoms 24th not 26th, met #0 not #1.
And again the Rothe version 0:32 tells version of #1…
Hier kommt ein Plot der Case Fatality Ratio nach Bundesländern.
Warum sinkt eigentlich die CFR, wo der Virus vermeintlich immer gleich tödlich ist?
Case Fatality Ratio (CFR, rot) definiert als kumulative Sterblichkeit innerhalb eines 7 Tage Zeitfensters das 14 Tage auf das symmetrische 7 Tagesfenster um den Indextag folgt. Fallzahlen hinterlegt in grau für den jeweiligen Indextag. Sliding Window mit Loess Smoother span=0.5. Für Definitionen siehe https://www.heise.de/newsticker/meldung/Zahlen-bitte-3-4-Coronavirus-Fallsterblichkeit-False-Number-4679338.html bzw https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Steckbrief.html Datenstand: RKI 4.6.2020
Am Anfang der Pandemie waren die bestätigten Fälle selten, da nur begrenzt PCR Tests zur Verfügung standen, die CFR wird also massiv überschätzt. Dann steigt die Zahl der durchgeführten Tests, die Case Fatality Rate sinkt auf dem Höhepunkt der Pandemie auf Werte diesich mehr der Infection Fatality Rate annähert also der Zahl der Todesfälle pro Infektionen. Am Ende der Epidemie geht die CFR gegen Null, da es immer weniger Tote gibt. Insgesamt unterschätzt diese Rechnung die CFR, da Todesfälle auch noch nach dem Intervall auftreten können.
In dem Verlauf zwischen dem 15.3. und 15.4. könnten allerdings auch inhaltliche Aspekte eine Rolle spielen, etwa eine Lernkurve in den Kliniken, dass die Patienten besser behandelt werden. Es könnte aber auch ein positiver Effekt durch Mundnasenschutz sein, dass zum Beispiel Infektionen mit geringeren Virusmengen weniger tödlich verlaufen. Oder ein weiterer positiver Effekt, dass durch Kontaktbeschränkung weniger Gefahr durch Super Spreader droht.
Was davon stimmt, kann nur über neue Studien herausgefunden werden. Der Zeitverlauf zeigt jedenfalls, dass man die CFR sinnvollerweise nur am Ende einer Pandemie bestimmt.
Schauen wir uns noch einen Plot der Mortalität nach Landkreisen an.
Mortalitätskurven (rot) definiert als kumulative Sterblichkeit innerhalb eines 7 Tage Zeitfensters um den Indextag bezogen auf 1000 Einwohner des jeweiligen Land-/Stadtkreises. 412 Kreise wurden dafür ausgewertet. Rot zeigt die jeweiligen Spitzenreiter des Bundeslandes an. Datenstand: RKI 4.6.2020.
Am stärksten betroffen sind Baden-Württemberg, Bayern und Nordrhein Westfalen, wobei bei den einzelnen Landkreisen aber nicht Gangelt/Heinsberg sondern Mitterteich/Tirschenreuth den Spitzenplatz einnimmt. Details dazu in dem nächsten Post.
In Deutschland gibt es zwei Wissenschaftler, die den Verlauf der Corona Pandemie massgeblich beeinflusst haben.
Der eine ist sehr bekannt, hat massgeblich die Strategie der Bundesregierung beeinflusst. Der zweite ist eher unbekannt, dafür verdankt ihm Deutschland die niedrige Mortalitätsrate: Dr. Thomas Voshaar.
Hier die Erklärung im O-Ton, warum die Mortalität hierzulande so viel geringer ist als in anderen Ländern.
Heute verschwindet Heinsberg und Tirschenreuth von der Corona Karte, wenn man die neue Definition “Neuinfektionen der letzten 7 Tage” nimmt. Ein grosser Erfolg der Massnahmen vor Ort.
Neu im Club dafür sind Greiz (Familienfeiern), die drei Schlachtereien Pforzheim Müller Fleisch, Coesfeld Westfleisch und Bad Bramstedt Vion, Esslingen war es eine Beerdigung, Neuburg eine Asylunterkunft, Rosenheim und Traunstein sind Altfälle von den Starkbierfesten.
The Gangelt study that surfaced this morning is interesting as it includes now more sound statistics using GEE models to account for household clustering (in a previous interview the lead author denied the value of statistical models). The PDF is only available an internal university server without any doi number and timestamp – not even a “preprint” at all.
Maybe I am a bit disappointed as it remains basically a cross-sectional analysis, without any virus phylogeny and without any description if and how containment measurements were followed under lock-down conditions. At first glance, although being performed at a hotspot, PCR results are not particular exciting. 439/12597=3.4% as measured by official surveillance and 33/919=3.6% as measured by the authors.
The claim to fame (besides some annoying reports about the accompanying PR campaign that made it even into Science magazine) are those 15% antibody positive results. Everything in this paper depends on the IgG antibody specificity to Sars-Cov2. It is reported
as of April 7, 2020, validated in cooperation with the Institute of Virology of the Charité in Berlin, and the Erasmus MC in Rotterdam, Euroimmun, Lübeck, Germany). The data sheet (April 7, 2020) reports cross-reactivities with anti-SARS-CoV-1-IgG-antibodies, but not with MERS-CoV-, HCoV-229E-, HCoV-NL63-, HCoV-HKU1- or HCoV-OC43-IgG antibodies.
which is a bit weak regarding current pre-test standards, neither in terms of selection of samples, numbers and reporting. The press briefing even adds more confusion
as this reference is not cited in the preprint. I assume it is the Lassaunière comparison (medRxiv preprint) that showed a specificity of 96% only which is n o t s o good with the low prevalence expected.
posted April 10 (downloaded May 5) https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.09.20056325v1
A further study on medRxiv reported a specificity of 99% using a “well-defined specificity panel of 147 serum and plasma samples” without any further description. Seroconversion data would also been helpful from Gangelt – why are those N=9 in the figure below not being retested after 2 weeks?
Unfortunately all consecutive plots stratify for infection rate only (combining IgG+ and PCR+) but do not show if the significant difference between carnival / no carnival is due to IgG+. Did IgG+ probands suffer from more symptoms? Why do the co-morbidities not show up here as in many other studies? Why is there such a low household secondary infection rate although the initial transmission is so high?
The contact persons outside of the household are ignored. Unfortunately, the paper also does not show the data promised in a previous interview, for example data on drug use, seating arrangement at the festival, infection chain and association with school closing at the end of January. Will that be published only as salami sliced?
Compared to the April 9 report, based on 500 study participants there are also major discrepancies
– the number of inhabitants in Gangelt increased by 68 for whatever reason
– Forsa is no more mentioned in the acknowledgment
– the percentage of PCR+ individuals was previously given as 2% but is now reported to be 3.6%. Either the first figure was completely wrong, or the additional 419 individuals must have contributed a phenomenal 5,5% PCR+ rate.
– the preliminary case fatality CFR was 0.37% based on 7 individuals. This figure remained unchanged even when moving to infection fatality IFR that should be lower as the denominator increased with more infections. Patients also continued to die after the end of the observation period, making the IFR estimate unreliable if not expanded by the 14-21 day usual symptom to death interval.
I tried to validate those 7 deaths reported in the manuscript for Gangelt until March 30. RKI reports 55 in the district Heinsberg until March 30. Did most of them really happen outside Gangelt?
According to the official statistics of the state department we may expect 11 deaths per month in Gangelt. So with the 7 reported cases we should find 18 cases by the end of March. According to the website https://www.aachen-gedenkt.de there are, however, 21 obituaries found in Gangelt eg 3 more than expected. Maybe there are some errors in my re-analysis as the obituaries do not always give the last address or not each death results in an obituary but we can assume that there was at least an excess of 10 and not only of 7 cases until March 30. For a final estimate we need to add at least 1 more case who died after the end of study. My estimate therefore is at least 11 and not just 7 cases.
– Why have the death certificates not been verified in a paper that has even “infection fatality rate” in the title?
– Why are there no virus tests in the victims?
There are few more but less important issues
– it does not make sense in Figure 5 for 1 person to be infected by 1 person
– the prevalence of 107 lung diseases in table 1 is wrong with the given percentage
– the “officially reported cases for this community 3.1%” in the abstract contradicts Fig 1A which gives 439/12597 or 3.5%
– a non responder survey is missing in particular as previously PCR+ individuals were underrepresented. Although not directly reported in the paper, I calculate the response to 407/600=67.8% which is acceptable but not top class.
Taken together, it seems that the study leaves us with a lot of open questions. What is the functional relevance of this particular Ig G+? Is there any Ig G+ reinfection? What do the N=20 in the diagram 2C mean – chronic carrier, false positives, re-infected patients?
The new FAZ headline published in parallel is clearly unwarranted as hotspot data can not be extrapolated.
15% of 81 Million infected? Only now I get the argument: the authors increase their infection rate from 15% to 20% due to some non-participation, then use the IFR based on 7 cases, relate it to the number of German inhabitants to obtain the number of infected ones in Germany. Breathtaking!
Commentary: While I think, it is fine to post a preprint ahead of a publication, this is not even a preprint, it is just a copy of a manuscript on a university server. Using this copy to legitimate a FAZ headline, means that the information released here can no more retracted. It will influence politics, it will influence the live of millions of people. It also means: peer opinion is not relevant for somebody who talks to the press without any peer comment. Streeck hat been warned after publishing the interim report while circumventing again standard procedures in science, means this is a misuse of science as pretext.
Welche Rolle haben die Starkbierfeste und Wahlen in Bayern bei Ausbruch gespielt?
Welche Personengruppe/Gewerbe infiziert im Augenblick gerade die meisten anderen Menschen?
Wieviele (nicht ausgewählte) Personen haben die Erkrankung bereits durchgemacht?
Wieviele Kinder? Sind Kinder weniger ansteckend als bei sonstigen Viruserkrankungen?
Gibt es Near Field Tracing Apps ohne massive Datenschutzprobleme?
Kann man die Gesundheitsämter mit besserer Software ausrüsten?
Kann man die Zeit für den Crispr Schnelltest unter 40 Minuten drücken?
Gibt es eine Hintergrund-Immunität durch verwandte Corona Viren?
Gibt es Kreuzreaktionen, die zu schwererem Verlauf führen?
Gibt es genetische Varianten oder altersabhängige Genmethylierung von ACE2, TMPRSS2 oder Cathepsin L oder diversen Interleukinen, die den klinischen Verlauf negativ beeinflussen?
Wie ist die Kinetik von SarsCoV2 und ACE2 Rezeptorbindung?
Ist rekombinantes lösliches ACE2 ein therapeutisches Prinzip? Wirken TMPRSS2 Hemmer?
Was löst die neurologischen Symptome wie Guillain-Barré und Anosmie aus? Warum ist der pO2 oft so niedrig ohne Atemnot?
Was bedingt den Übergang von L und H Typ der Pneumonie?
Gibt es eine lokale pulmonale Hypertonie und Rechts-Links Shunt zB durch Angiotensinogen II Freisetzung?
Vitamin D is a remedy for everything, at least for some people. Right now, there are now already 44 papers that describe an association to corona infection. I have read only a few of them – 100% astroturf.
Media query 18/4/2020 at the new NIH interface https://icite.od.nih.gov/covid19/search/#search:searchId=5e9a955c690d75486c676e67
Leider sagt das RKI bis heute nicht wie lange, ein Patient infektiös ist.
Wenn ein Amt so etwas während einer Pandemie nicht weiss, warum stellen sie dann nicht einen Expertenrat zusammen? Und wenn ein externer Experte dass nicht weiss wann 99% nicht mehr ansteckend sind, warum vergibt man dann nicht einen Forschungsauftrag zu der Frage?
Aktuell wird der Großteil der Testkapazität in den Gesundheitsämtern an wiederholte “frei”-Messungen von Patienten verwendet. Nach Ende einer eher großzügigen Quarantäne wäre es wichtiger, die Neuansteckungen zu erfassen, die immer noch aus Kapazitätsgründen abgewiesen werden.
Die WHO fordert zwei negative Tests innerhalb 24 Stunden, so viel ich weiss gibt es aber keine deutsche Vorschrift, ab wann ein Patient als wieder gesund gilt.
Das Pauli Zitat ist wunderbar (“What you said was so confused that I could not tell whether it was nonsense or not”) !
Anders als mit Pauli kann man aber auch den neuesten Ioannides Artikel nicht kommentieren, der das absolute Risiko der Mortalität am Beginn der Pandemie rechnet. Es ist so ähnlich, als würde man das Mortalitätsrisiko der Appendizitis am Diagnosetag für die nächsten 24 Stunden berechnen. Das wäre dann auch nur 5% und würde ernsthaft in Frage stellen, ob Blinddarm Operationen wirklich sinnvoll sind denn eine Operation hat ja schliesslich auch Nebenwirkungen (Infektion, Nachblutung, Thrombose). Allerdings würde dieser Denkfehler vielen Menschen das Leben kosten.
Ich sehe hier nicht so sehr das Ende von EBM ( der “evidence-based medicine”) aber sehr wohl das Limit und die Unfähigkeit mit neuen und dynamischen Sachverhalt umzugehen.
Christian Drosten meinte gestern auf Twitter an seine 232K Follower über “eine eventuelle Dunkelziffer”: “Hier sollten wir zum gegenwärtigen frühen Zeitpunkt der Epidemie nicht allzuviel erwarten.” Drosten räumt ja sonst immer sympathisch ein, wenn er etwas nicht weiss. Leider macht er das nicht immer bei epidemiologischen Fragen…
Sehr richtig. Und eine eventuelle Dunkelziffer kann man nur durch geografisch breit angelegte Untersuchungen bestimmen. Hier sollten wir zum gegenwärtigen frühen Zeitpunkt der Epidemie nicht all zu viel erwarten. https://t.co/4jZbpbKCYW
Den Begriff Dunkelziffer gibt es eigentlich nicht in der Epidemiologie, ich vermute der Begriff soll das ascertainment bias oder selection bias beschreiben. Auf Deutsch also etwas, was man nicht weiss. Der Zusatz “eventuell” stellt jedenfalls die “Dunkelziffer” in Frage.
Forscherinnen und Forscher der Columbia Universität kommen in einer Simulation zu dramatischen Dunkelziffern. Sie haben die Ausbreitung des Coronavirus mit einem Pandemie-Simulationsprogramm nachgespielt. Die Daten für ihre Berechnungen stammten aus der frühen Phase der Epidemie in China, als es noch keine Kontaktbeschränkungen gab. Demnach kamen auf jeden nachweislich Infizierten etwa sieben unentdeckte Fälle, schreiben die Autoren im Fachmagazin “Science” […]
Das Robert-Koch-Institut geht zwar ebenfalls von einer Dunkelziffer aus. Präsident Wieler sagte, die gebe es bei jeder Infektionskrankheit. Es gebe aber keinen Anlass, von einer besonders hohen Dunkelziffer auszugehen, weil in Deutschland sehr früh am Anfang der Coronakrise mit Tests begonnen worden sei und generell sehr viel getestet werde. Der RKI-Präsident betonte aber, dass nach aktuellem Stand die Hälfte der Infizierten tatsächlich auch an der Krankheit Covid-19 erkrankt. „Die anderen Hälfte sehen wir gar nicht.“
Und von der Bestimmung sei nicht “allzuviel zu erwarten”? Obwohl sie die Basis jedes SEIR Modells ist, mit dem S=susceptible, E=exposed, I=infected, R=recovered berechnet wird? Wenn die Dunkelziffer, einmal angenommen bei 90% liegen sollte, dann würden 83 Millionen Deutschen im Augenblick nicht 100.000 Infizierten gegenüber stehen, sondern 1 Million. Ein gewaltiger Unterschied, der eine völlig andere Einschätzung bedeuten würde (die Hotspot Rechnungen in Bergamo und New York sind nochmal eine ganze andere Frage – die meisten Experten gehen hier von self-enforcing loops und tipping points aus).
Es ist zudem wenig hilfreich, den Wert von epidemiologischen Studien zu bezweifeln, wo es immer große Anstrengungen kostet, Teilnehmer von Studien zu überzeugen. Und was meint Drosten mit frühem Zeitpunkt der Pandemie? In Deutschland trat der erste Fall am 28.1. auf, Wieler sagte am 27.2. die Deutschen sollten zu Hause bleiben, Kekulé am 17.3. dass wir die exponentielle Phase erreicht haben. Gestern war der 8.4. also mehr als drei Wochen nach Beginn der exponentiellen Phase? Oder geht Drosten von einem mehrjährigen Verlauf aus?
Fazit: Es gibt eine Dunkelziffer, die nach aktueller Schätzung mindestens bei 50%, eher Richtung 90% liegt. Da die Verläufe in den einzelnen Landkreisen sehr unterschiedlich sind, brauchen wir repräsentative Bevölkerungsstudien in allen Altersgruppen.
Der Blindflug geht also weiter.
PS. Noch zwei Plots zur Dunkelziffer von Viruserkrankungen bei Kindern. Kinder werden aktuell kaum getestet, weder on demand noch bei der extra angelegten Studie in München. Wie wird man die Schulöffnung nach den Osterferien begründen? Bauchgefühl? Druck aus der Wirtschaft? Und woran wird man merken, dass die Schulöffnung doch zu früh kam ( so wie in St Louis 1917 )?
Quelle RKI abgerufen am 9.4.2020 Lagebericht 8.4.2020, S.4. https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Situationsberichte/2020-04-08-de.pdf?__blob=publicationFile Kinder werden bisher kaum getestet, obwohl sie am ehesten asymptomatische Virusträger sind.
Die Gruppe Kinder bis 14 Jahre ist bei sonstigen Viruserkrankungen immer am häufigsten betroffen. Sollte COVID-19 sich so viel anders ausbreiten?
Quelle RKI abgerufen am 9.4.2020 Bericht zur Epidemiologie der Influenza in Deutschland Saison 2017/18 2017, S. 28, https://influenza.rki.de/Saisonberichte/2017.pdf KInder im Alter 5-14 Jahre haben die höchste Rate an positiven Influenza Tests.
Die bayrische Staatsregierung äussert sich jedenfalls euphorisch zu der mit Polizeischutz durchgeführten und von Mercedes gesponsorten Studie aus “gebündelter wissenschaftlicher Kompetenz” (Söder).
