Category Archives: Genetics

The biggest problem

The biggest (scientific) problem currently for survival on earth?

The are many more interactive maps at the United Nations website.  And there is a new document out

Ten Key Findings
Citation: United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division (2019). World Population Prospects 2019: Ten Key Findings.

Nine countries will make up more than half the projected population growth between now and 2050: The largest increases in population between 2019 and 2050 will take place in: India, Nigeria, Pakistan, Democratic Republic of the Congo, Ethiopia, the United Republic of Tanzania, Indonesia, Egypt and the United States of America (in descending order of the expected increase).

How to interpret an odds ratio of less than 1

In a recent paper, I read that an OR of 0.7 means a 30% risk reduction.  Let’s have a look on the following table to see why this is wrong

 Disease+Disease-
Exposure+a=7b=10
Exposure-c=10d=10

The odds of an event is the number of those who experience the event divided by the number of those who do not.
Comparing the odds in an exposed and a not exposed group results in the simple odds ratio OR formula.

OR = (a/b) / (c/d) = a*c / b*d

The interpretation is straightforward for more patients in the exposed group: With a=13 we get an OR=1.3.

An odds of 0.7 however is less intuitive to interprete. 0.7 people will experience the event for every event that does not occur. This translates to one event for every 1,42 non-events, the reciprocal value of 0,7. The percent change PC is therefore

PC = 1/0,7 - 1 = 1,42 -1 = 0,42 = 42%

42% and not 30%. Read more.

Wann ist der Mensch ein Mensch?

Oder wie wird der Mensch zum Mensch? Hugo Lagercrantz, ein schwedischen Pädiater, versucht sich an der Antwort „Die Geburt des Bewusstseins“, das gerade erschienen ist.

Am 19. Tag bildet sich die Neuralplatte, aus der sich Rückenmark und Gehirn entwickeln werden. Aber während Organe wie Herz, Nieren, Leber nach drei Monaten fertig sind, gehen die Arbeiten am Gehirn auch noch nach der Geburt weiter. Hundert Milliarden Nervenzellen müssen erst durch Zellteilung entstehen, an den richtigen Platz wandern und sich miteinander vernetzen, um das Gehirn – und somit den menschlichen Geist – zu formen…
Ein wichtiger Schritt findet in der 24. Schwangerschaftswoche statt: Dann erreicht eine Gruppe von Nervenzellfortsätzen aus dem Zwischenhirn das, was einmal die Großhirnrinde sein wird. Ihr Anfang liegt im sogenannten Thalamus, eine Schaltstelle, die Wahrnehmungen unserer Sinne sammelt, sortiert und in Regionen weiterschickt, die damit weiterarbeiten sollen. „Erst wenn sich diese Bahnen bilden, können die Kinder bemerken, was ihre Sinnesorgane aufzeichnen. Und reagieren“, sagt Lagercrantz. Vorher erreichen Informationen aus dem Körper den Cortex gar nicht, und es kann eigentlich auch nichts geben, was der Fötus als Ich bemerken könnte.

Ja und nein, denn es kann natürlich auch ohne äusserlich wahrnehmbare Anzeichen Bewusstsein geben. Das Bewusstsein kann bei Narkose ausgeschaltet werden, aber es ist trotzdem jederzeit reaktivierbar und damit existent.

Sollte man daher Bewusstsein statt als etwas Eigenständiges mehr als die biologische Schnittstelle ansehen, das Interface  des eigenen Selbst oder der Seele mit der Umgebung?

Missing heritability

It is always nice if you are being cited after some years ;-)
There is an important article that I have been reading this morning “Missing heritability of complex diseases: case solved?Emmanuelle Génin is correct by questioning the statistical models underlying our heritability measures.

It is therefore possible to directly quantify the contribution of these genetic variants to phenotypic variance and measure what is called “genomic heritability”. Briefly, the idea is to infer the proportion of variance that can be explained by a linear regression on a set of markers used as explanatory variables.

This genomic heritability seems to be in fact a poor mathematical representation of a biological trait. >1000 hits in >500.000 individuals, does that make any sense at all in terms of biology?

More recently, it was proposed that rather than polygenic, the genetic architecture of common diseases could in fact be “omnigenic” with mainly all active genes affecting every complex traits.

which is fatalistic but justified IMHO. But there could be solutions. We proposed undetected rare variants

When adding these rare and low-frequency variants to the common variants associated with height, 27.4% of the variation can be explained.

while the results are not impressive. We proposed also structural variants (CNVs), but again no convincing effect so far. Allele dosage? Disappointing . GxE, interaction with genome background? Difficult, highly complex. Epigenetic environmental influences ? Sure but where to start?

The “GIGO (Garbage-In Garbage-Out) syndrome in genetics” as coined by Emmanuelle Génin is one of the main reasons why I mostly dropped out of the field.

We believe that the “missing heritability problem” is an ill-posed problem. Solving it by refining over and over again statistical models derived under the “polygenic paradigm” or using more and more sophisticated sequencing machines will not answer the fundamental and biological question of why that individual is affected by the disease and that other individual is not.

My last sentence would be: Phenotypic correlations between relatives determine heritability. So we should go back to family studies if we want to explain heritability.

Warum auch das Alzheimer Beispiel des Ethikrates verunglückt ist

Das folgende Zitat stammt von  S.171 der “Eingriffe in die Keimbahn 2019

Auch Fragen gesamtgesellschaftlicher Solidarität stellen sich hier. Die Kosten, die Personen mit einer demenziellen Erkrankung in fortgeschrittenem Alter verursachen, sind von der Solidargemeinschaft der Versicherten und Steuerpflichtigen zu tragen. Derzeit sind dies in Deutschland durchschnittlich circa 800 Euro mehr pro Person und Monat im Vergleich mit Menschen ohne eine solche Erkrankung. Die Solidargemeinschaft könnte ein Interesse daran haben, diese Kosten durch frühzeitige Prävention zu vermeiden, von der die Betroffenen zudem selbst profitieren würden.

Der Ethikrat diskutiert hier also tatsächlich die prophylaktischen Ausschaltung der ApoE4 Genvariante in der Keimbahn unter der Überschrift der Solidarität.  Allerdings geschieht dies nicht im Kontext der mitmenschlichen Solidarität, sondern im Kontext einer angeblichen finanziellen Belastung des Staates durch zusätzlichen Kosten. Mal abgesehen davon, dass die Rechnung falsch ist (weil man mit Demenz um die 5 Jahre früher stirbt), diskutiert der Ethikrat hier tatsächlich den ökonomischen Wert, den ein Mensch hat. Das bisschen Konjunktiv kann es kaum verschleiern, dass die “Nicht-Mehr-Solidargemeinschaft” ein Interesse haben “könnte”, ökonomisch wertlose Menschen zu vermeiden.
Und wie soll ein Mensch von seiner Nichtexistenz profitieren?

S.141

Aus der differenzierten Darstellung der Orientierungsmaßstäbe wird deutlich, dass die ethische Bewertung der verbrauchenden Forschung mit frühen menschlichen Embryonen in vitro von der vergleichenden Gewichtung der jeweils einschlägigen Prinzipien abhängt

Damit wird Eugenik wird wieder salonfähig mit solch neu “differenzierten Orientierungsmasstäben”.

Nur für Professoren

Bei der Recherche zur modernen Eugenik habe ich auch einen Verweis auf eine chinesische Samenbank gefunden bei der nur Professoren zugelassen sind

China’s 1st Notables’ Sperm Bank Opens
A sperm bank, which only accepts donors with academic degrees equal to associate professor and above, became operational early this month, causing heated controversy.
The bank, known as the “Notables’ Sperm Bank”, is sponsored by the Family Planning Technical Guidance Agency of this capital of Sichuan Province, in southwest China.

So far, all the applicants for donations have asked for anonymity, Huang said. To avoid possible incest, one donor can only donate sperm a maximum of five times, while one donor’s sperm will be used by women who live in different regions, according to the bank manager.
Meanwhile, some local experts have opposed the idea of opening the sperm bank. Prof. Zhang Sizhong, a leading genetics researcher at Huaxi Medical University, says that from the viewpoint of genetics, the sperm of highly educated people may not be better than that of others.
Prof. Yu Pingzhe, who teaches philosophy at Sichuan University, questioned the ethics of the Notables’ Sperm Bank, insisting that both foolish and clever people have the right to live.

Profiziert

Diet Stellungnahme “Eingriffe in die menschliche Keimbahn” des deutschen Ethikrates 2019 hat auf S. 86 einen netten Schreibfehler, den das Redaktionsteam und alle 26 Autoren übersehen haben.

Seit der wissenschaftlich-industriellen Revolution ist „moderne“ Wissenschaft und Technik durch eine zweifache Komplikation ausgezeichnet: Die technikgestützte Handlung erfüllt zum einen als Mittel ihren Zweck nur noch mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit, unter anderem deshalb, weil zwischen Ausgangssituation und Endzweck oft viele Vermittlungsstufen mit unübersehbaren Folgen liegen (Handeln unter Bedingungen der Unsicherheit).
Zum anderen gilt: Wer die Gefahren bei wissenschaftlich-technischen Prozessen trägt, profiziert nicht automatisch auch davon (Handeln unter Bedingungen der Ungleichheit der Betroffenen). Darüber hinaus stellt sich das Problem, dass manche Folgen eines Handelns – etwa aufgrund unüberschaubarer Wechselwirkungen mit anderen Handlungen oder Einflussfaktoren – gänzlich unabwägbar sein können (Handeln unter Bedingungen der Unabwägbarkeit der Folgen).

profiziert? Zuerst dachte ich an provoziert oder profiliert. Mit dem weiteren Verlauf ist aber dann doch eher profitiert gemeint. Vielleicht ist es aber ein Neologismus des Ethikrates der “für den allgemeinen Gebrauch eine sprachliche Neuprägung” erwägt? Dass man das Thema im Sinn von Lindner FDP den ProfiProfs überlassen soll?

Ein entschlossenes “Möglicherweise”: der Ethikrat zu Genome Editing

Wie andere verstehe nicht, warum der Ethikrat Grundsätzliches von sich geben will? Um die eigene Unsterblichkeit in der ansonsten säkularen Welt zu behaupten? Und warum suggeriert er einen Konsens, wo sich hier doch schier unüberwindbare Konflikte auftun?

Nachdem ich nun das ganze Dokument gelesen habe, frage ich mich

1) für wen spricht der Ethikrat eigentlich – für die Politiker/innen, die ihn berufen hat? Für die Wissenschaft, wo die meisten Mitglieder herkommen? Oder spricht doch jeder Rat nur für sich selbst bzw seine Peer Group – Medizin, Soziologie, Theologie, Jura? Dann ist er nicht so wichtig, wie er genommen wird, denn seine Meinung wechselt mit der wechselnden Zusammensetzung des Rates.

2) was Dokument eigentlich will? Ein Moratorium habe andere auch schon gefordert (zB Leopoldina & DFG bereits 2015) und das nicht nur früher, sondern auch deutlich eloquenter. In der eindeutigen Uneindeutigkeit des Ethikrates, alles aneinander reihen zu wollen, liegt die Stellungnahme auf der Linie des Nuffield Reports oder des US Academy Reports, bei denen sich He Jiankui das Passende herausgepickt hat.

Ich halte es da mehr mit Wolfgang Huber (bei dem ich 1979 in Marburg mein allererstes Seminar an der Alten Uni besucht habe). Er

… sprach sich dafür aus, die Bereiche der Pluralität von ethisch geprägten Lebensformen und einer allgemein geltenden Moral zu unterscheiden, sie jedoch nicht beziehungslos nebeneinanderzustellen. Mit einer Gleichgültigkeit gegenüber der Frage nach dem Guten verblasse auch die Frage nach den Motiven und Antrieben, die Menschen dazu veranlassen können, sich auch gegen Widerstände an solchen Regeln zu orientieren. Die bloße Kenntnis universaler Regeln reiche nicht aus. Man benötige auch die Bereitschaft, sich für sie einzusetzen. “Wer in einer pluralen Welt an gemeinsamen moralischen Normen interessiert ist, muss deshalb fragen, wie diese sich an unterschiedliche ethische Grundhaltungen zurückbinden lassen.” Notwendig sei, eine “Kultur der Verantwortung”…

 

Warum das Beispiel “Mukoviszidose” des Ethikrates zu Genome Editing unglücklich ist

Der Deutsche Ethikrat betrachtet in seiner Analyse ein hypothetisches Fallbeispiel, bei dem beide Elternteile an Mukoviszidose erkrankt sind und sich ein gemeinsames Kind wünschen. In diesem Fall würde ein Keimbahneingriff den Eltern den einzigen Weg eröffnen, ein gesundes, genetisch mit beiden Partnern verwandtes Kind zu bekommen. Sie könnten zum Beispiel an einer ersten klinischen Studie zu Keimbahneingriffen teilnehmen, falls die bisherige Forschung eine dafür ausreichende Sicherheit und Wirksamkeit der Technik nachweisen konnte.

Gesund und genetisch verwandt schliesst sich hier in der Tat aus, allerdings nur, wenn beide Eltern dieselbe Mutationen im CFTR Gen haben. Das ist in 70-80% der Patienten der CF (cystische Fibrose, “Mukoviszidose”) der Fall mit der deltaF508 Deletion. Insgesamt gibt es aber über 2,000 beschriebene Mutationen, die in 7 Klassen eingeteilt werden (de Boeck 2017).

Ein paar Zahlen: Es gibt ca 80.000 CF Patienten weltweit, pro Jahr werden ca 200 Schwangerschaften (in England) registriert, bei denen ein Elternteil CF hat.  Mit einer Heterozygotenrate von 1/50 und damit einer Prävalenz von (1/50^2)^2 ist die Konstellation aber für ein doppelt homozygotes Paar jedenfalls extrem selten. Wenn wir von Deutschland ausgehen: Bei 784.000 Geburten jährlich und ohne “assortative mating” liegt die Inzidenz bei 784.000*(1/50^2)^2= 0,12 , oder anders ausgedrückt – das Ereignis kommt nur ca alle 8 Jahre einmal vor. Und da erst in den letzten Jahren die Lebenserwartung überhaupt in das Erwachsenenalter reicht, hat wohl kaum ein deutscher Humangenetiker diesen Beratungsfall jemals gehabt. Macht es also Sinn, eine ethische Betrachtung über einen praktisch nicht vorkommenden Fall anzustellen?

Zudem kommt: 98% der CF Männer sind infertil (bilaterale Aplasie des Vas deferens), d.h. eine Schwangerschaft lässt sich nur über eine testikuläre Spermienextraktion und anschliessende IVF bewerkstelligen. 50% der Frauen haben zudem novulatorische Zyklen und erhöhte Viskosität des Zervixsekrets. Es ist also – selbst wenn es diesen einen Fall tatsächlich einmal geben sollte – praktisch nicht möglich, auf natürlichem Weg schwanger zu werden. Dazu bringt die Schwangerschaft auch für die Mutter zusätzliche Risiken, so dass aktuell Ethikkomitees eine PID bei CFTR Mutationen ablehnen.

Quelle: https://www.pid-zentrum.de/files/public/Downloads/Vortraege/Bonn-DGPGM_PID.pdf

Wer kümmert sich um das Kind, wenn stationäre Aufenthalte für beide Eltern nötig werden? Die Lebenserwartung beider Eltern reicht auch jetzt kaum bis zur Volljährigkeit des Kindes. Angenommen die Eltern bekommen ihr Kind mit 18 Jahren, dann werden die meisten die Volljährigkeit ihres Kindes nicht erleben trotz aller Fortschritte der Medizin denn mit 36 Jahren leben (leider) nur noch 25% der CF Patienten.

2017 Cystic Fibrosis Foundation

Ist das Beispiel CF damit für den Ethikrat wirklich ein praxisrelevantes Beispiel für die Notwendigkeit eines Keimbahneingriffes? Was soll in dem Zusammenhang die Spekulation über eine  klinische Studie, die es schon aus statistischen Gründen nie geben wird? In der Editing Szene dreht sich alles um CCR5 weil sich so ein CFTR Paar nicht auftreiben lässt.

Unter Punkt 95) führt der Ethikrat dann noch weiter aus:

Natürlichkeitsargumente sind im gegebenen Anwendungsszenario von untergeordneter Bedeutung. Wohl kaum jemand wird das zufällige, „natürliche“ Vorliegen des Mukoviszidose-Gens als einen bewahrenswerten Aspekt der Natur des Menschen verstehen.

Nicht dass ich hier mit der Natürlichkeit argumentieren wollte, aber CFTR Mutationen sind ein klassische Beispiel für Heterozygotenvorteil, daß Individuen einen größeren Fortpflanzungserfolg haben/hatten – dem CFTR wird Schutz gegen Cholera, Asthma und eine Kälteanpassung zugeschrieben. Steht auf Wikipedia aber auch jedem Humangenetik Lehrbuch.

Eine Vermeidung von Mukoviszidose per Keimbahneingriff könnte dieser Interpretation zufolge als Ausgleich einer Benachteiligung durch die „Lotterie des Lebens“ verstanden werden.

Der Ethikrat sieht das Leben also nicht als Geschenk an uns, sondern als eine Lotterie mit Nieten?