Category Archives: Genetics

Does smoking kill by accumulation of mutations or by repeated exposure until the final crack?

We have a new paper at Sci Rep “High degree of polyclonality hinders somatic mutation calling in lung brush samples of COPD cases and controls”. It took a long time from my initial grant application at Sander Stiftung in Dec 2009 (where it was rejected), to the field work within the scope of the EvA study (where the PI Loems Ziegler-Heitbrock retired). Followed by some first analysis together with Francesc at CNAG in Barcelona the final publication now appeared – my gratulations to Gian-Andri and Ivo Gut for their hard work!

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is induced by cigarette smoking and characterized by inflammation of airway tissue. Since smokers with COPD have a higher risk of developing lung cancer than those without, we hypothesized that they carry more mutations in affected tissue.
We called somatic mutations in airway brush samples from medium-coverage whole genome sequencing data from healthy never and ex-smokers (n=8), as well as from ex-smokers with variable degrees of COPD (n=4). Owing to the limited concordance of resulting calls between the applied tools we built a consensus, a strategy that was validated with high accuracy for cancer data.
However, consensus calls showed little promise of representing true positives due to low mappability of corresponding sequence reads and high overlap with positions harbouring known genetic polymorphisms. A targeted re-sequencing approach suggested that only few mutations would survive stringent verification testing and that our data did not allow the inference of any difference in the mutational load of bronchial brush samples between former smoking COPD cases and controls.

So we would have probably needed a higher genome coverage on our brush sample mix. Or should we have sequenced more single cells as discussed in the paper? At least, we now know, that sequencing at rather low coverage rate is not a screening tool for upcoming tumours.  Maybe in this (pre-cancer) COPD epithelium there are less pre-malignant lesions than expected? In any case, in spite of higher susceptibility to lung cancer in COPD patients, sequencing to an intermediate read depth did not provide the resolution to detect somatic mutations in COPD airway brush samples. When looking at some other papers (Cancer Genome Atlas, esophagus, and more recently colon samples, I can only confirm what Iñigo Martincorena wrote

this study emphasizes how little we know about somatic evolution within normal tissues, a fundamental process that is likely to take place to varying degrees in every tissue of every species.

Somatic mutations accumulate with age, no doubt. There may be even more mutations in the aging esophagus than in sun-exposed human skin. Lee-Six estimates 43.6 mutations /year,

Martincorena 2018 https://science.sciencemag.org/content/362/6417/911

while I still have a gut feeling that there is no gradually accumulation of mutations (until the second hit) but a clonal expansion of a single bronchial cell, hit by a single smoke stream. With this hypothesis, smoking would not kill by accumulation of deleterious mutations, but by the never ending rexposure until the ultimate deleterious mutation occurs.

In human colorectal carcinoma, the total number of substitutions is about 15,000 (1,500 indels) which is about 5-fold than the approximately 3,000 substitutions (300 indels) that are found in normal crypts from 50–60-year-old individuals.

Many more of these timeline studies will be necessary to explain why the lung cancer risk drops immediately after you stop smoking.

Is the Loomis Hypothesis wrong?

I remember an old vitamin D book – I believe it was Feldman’s Vitamin D – that going down the Transsahara Route (Algier-Lagos) human skin color gets always darker towards Tamanrasset due to increased solar power (also known as Loomis Hypothese).

Let’s look at three maps now.

1. Solar power. Source: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/1e/Global_Map_of_Global_Horizontal_Radiation.png

The above map does not match the skin tones.

2. Skin tone. Source https://science.sciencemag.org/content/358/6365/867.full For full details see the original paper

Neither does a new vitamin D map published last week in the Lancet

3. Vitamin D map. Source: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2214109X19304577 For full details see the original paper

Although the maps are still patchy, I think the Loomis hypothesis is wrong.

Doubling time

I always had the impression that whenever a scientific work group is growing too quickly, it is difficult to keep ethical and scientific standards. Maybe that’s even true on macroscopic scale? The paper “Age, Aging and Age Structure in Science” by Robert Merton & Harriet Zuckerman summarizes in 1972 (on p 498 of Merton’s collected works “Sociology of Science”) that

the population of scientists, with a doubling time of about fifteen years, is far outrunning the acceleration rate of increase in the general population.

and he quotes Derek Price “Little science, big science” p 19 that we

will soon have two scientists for every man, woman, child and dog.

Instrumentalisierte Wissenschaft

BR24 berichtet über ein fünfteiliges Maßnahmen-Paket zu multiresistente Keimen über das der Landtag gestern diskutiert hat.

In Teil vier dieses Pakets geht es auch um Homöopathie. In der Hauptsache soll eine Studie veranlasst werden, die untersucht, wie man mit weniger Antibiotika auskommt. Dabei soll eine mögliche “positive Rolle von gegebenenfalls ergänzend verabreichten homöopathischen Präparaten” beleuchtet werden, um so den Einsatz von Antibiotika zu verringern oder teilweise ersetzen zu können.
In der Antragsbegründung heißt es, dass laut einer bereits veröffentlichten Studie, eine zusätzliche homöopathische Behandlung bei schwer an Blutvergiftung erkrankten Menschen “nützlich” sein kann. In dem Antrag wird des Weiteren für möglich gehalten, dass eine homöopathische Behandlung Antibiotika zum Teil ersetzen oder reduzieren kann und “in manchen Fällen ebenso heilsam” sei.

Ich vermute mal, so eine Studie geht über keine Ethik-Kommission, so dass sich die Aufregung bald wieder legen wird. Blamiert haben sich aber schon einige Parteien.

Allerdings sollte damit aber jedem Wissenschaftler klar sein, dass man nur so lange gefragt ist, wie es zu dem jeweiligen Weltbild passt.

https://mobile.twitter.com/spasskultur/status/1192515797853319168

Das deutsche Ärzteblatt zeigt die Schwierigkeit, dass sich nun kaum eine deutsche Universität mit der Seidenath-Studie blamieren will.

Ich verstehe die Aufregung nicht“, sagt hingegen der CSU-Politiker Bernhard Seidenath. „Jeder keilt sich an dem Thema Homöopathie fest.“ Dieses komme nur am Rande vor und sei Teil eines größeren Maßnahmenpaketes, mit dem multiresistente Keime bekämpft wer­den sollen. Der Landtagsabgeordnete aus Dachau hatte daran federführend mitge­wirkt. Seidenath betonte, man wolle „versuchen, alle Register zu ziehen, um die Wirksamkeit von Antibiotika zu erhalten und Resistenzen zu vermeiden“. Dafür dürfe nichts unversucht und nichts ununtersucht bleiben. Er hält das Geld für die Studie – Seidenath geht von rund 300.000 bis 400.000 Euro Kosten aus – für „sinnvoll investiert“.

30.11.2019
dto Stefan Rahmstorf

Schlägt die Politik wissenschaftliche Beratung zu oft in den Wind?
Rahmstorf: Mein Eindruck im Wissenschaftlichen Beirat war leider: Wenn wir einen Rat gegeben haben, der der Regierung gepasst hat, dann wurde er gerne aufgegriffen; andernfalls wurde es eher ignoriert.

Die ultimative Zusammenfassung zur homöopathischen Datenlage im übrigen im Laborjournal.

Genetische Ausnahmslosigkeit?

Peter Dabrock im Deutschen Ärzteblatt

Die Keimbahn als solche ist nicht sakrosankt. Das mag auf den ersten Eindruck erstaunen, weil viele Menschen die Keimbahn als etwas Besonderes einschätzen. Aber der Mensch geht in seiner Keimbahn nicht auf – das wäre eine ethisch unstatthafte Biologisierung menschlichen Daseins.

Die Keimbahn sakrosankt? Es ist ein klassische Strohmann Argument hier: irgendetwas behaupten, widerlegen und einen Schluss zu ziehen, der nicht gerechtfertigt ist.

Ohne hier einen genetischen Exzeptionalismus zu vertreten, ist die Keimbahn natürlich etwas Besonderes – der individuelle Code des Lebens, der Blueprint von drei Milliarden Basenpaaren anhand derer sich durch einen mehrfach abgesicherten Mechanismen jeder Mensch entwickelt hat. Und zwar indivduell, jeder Mensch einzigartig, als Kind seiner Eltern, das schätzen die meisten Menschen auch völlig richtig ein.

In der Keimbahn geht der Mensch nicht auf, er entwickelt sich daraus. Hier ist dann auch noch Ursache und Wirkung vertauscht, um das vernichtende Argument abzugeben – ethisch unstatthaft – mit entsprechenden Konsequenzen.

Die Menschwerdung ist etwas Besonderes, wie es Karl Eibl es wunderbar einmal beschrieben hat.

Und Gott der HERR machte den Menschen aus einem Erdenkloß, und blies ihm ein den lebendigen Odem in seine Nase. Und also ward der Mensch eine lebendige Seele.” (1. Mose 2,7). Diese alte Geschichte gibt knapp und schmeichelhaft Auskunft über die Stellung des Menschen in der Natur, aber sie wird in der Regel nur am Sonntag erzählt. Die andere, neuere und werktagsgeeignete Geschichte trägt so unangenehm plärrende Titel wie “Der nackte Affe” oder “Der dritte Schimpanse” oder “Von Menschen und anderen Tieren”. Sie hat zwar einige Plausibilität, wenn wir das Verhalten unserer Mitmenschen ansehen, aber uns selbst und ein paar Freunde würden wir gerne ausnehmen, sprechen deshalb lieber von Bewusstsein, Emanzipation von Naturzwängen, Emergenz und ähnlichen schwer definierbaren Kostbarkeiten, die uns letzten Endes doch eine Sonderstellung im Kosmos sichern sollen. Dagegen ist auch gar nichts einzuwenden. Auch der Elefant ist nicht irgendein Dahergelaufener, und wenn er sprechen könnte, würde er uns vielleicht ärgerlich versichern, dass auch er eine Sonderstellung im Kosmos hat. Eigentlich ist jede Gattung oder Art etwas Besonderes, sonst könnten wir sie ja nicht von anderen unterscheiden. Die Frage ist eher, ob das Besondere des Menschen ein besonders Besonderes, ein ganz Anderes ist.

 

A new research route for fighting allergy?

Sci Immunol today shows an incomplete genetic reconstitution of B cell pools after measles infection.

Using B cell receptor (BCR) sequencing of human peripheral blood lymphocytes before and after MeV infection, we identified two immunological con- sequences from measles underlying immunosuppression: (i) incomplete reconstitution of the naïve B cell pool leading to immunological immaturity and (ii) compromised immune memory to previously encountered pathogens due to depletion of previously expanded B memory clones.

This “immune amnesia” is noteworthy as sensitivity to D pter was observed less frequent in children with a history of measles than in those without.

Peter Dabrock zu Keimbahneingriffen

O-Ton Peter Dabrock “Apothekenschau” gestern (30.10.2019)  Darf man Erbgut korrigieren?

Herr Professor Dabrock, kürzlich wurden die ersten Menschen mit korrigierten Genen geboren. Was halten Sie davon?
Ich halte das aus mehrerern Gründen für verwerflich. So könnte das Ausschalten dieses speziellen Gens die Lebenserwartung bei den gerade geborenen Mädchen um zehn Jahre verkürzen.
Zudem wissen wir generell zu wenig über die Nebeneffekte von Genscheren. Denn sie schneiden das Erbgut nicht nur an der beabsichtigten Stelle. Niemand kennt die Folgen, die sich daraus ergeben. Auch deshalb hält keiner der führenden Wissenschaftler Genkorrekturen an der Keimbahn für verantwortbar.

Die Antwort enthält mehrere Fehler (wobei es natürlich schwierig ist, für einen evangelischen Theologen über Wissenschaft zu reden, die er nur vom Hörensagen kennt).
1. Die Lebenserwartung wird durch die Ausschaltung von CCR5 nicht verringert. Die einzige Arbeit, die das behauptet hat, wurde am 8.10.2019 zurückgezogen. Das sollte man wissen, wenn man darüber redet.
2. Die zweite Aussage ist auch falsch, denn wir wissen ziemlich genau, was die Genscheren für Nebeneffekte haben. Ich habe das für die Crispr Cas Twins vorgerechnet, sowohl für den Phänotyp als auch für die off-target Effekte. Die Folgen sind katastrophal, vermutlich der Grund, warum keiner die Kinder untersuchen darf.
3. Leider ist die ganze Diskussion Schnee vom letzten Jahr. Neuere prime editing Verfahren sind sehr präzise und können nach aktuellem Hochrechnung 90% der bekannten Mutationen reparieren. Damit ist aus technischer Sicht eine Genkorrektur verantwortbar.

Und wie steht es um die grundsätzliche Frage, ob man das darf?
Wir erreichen eine Schwelle, an der die Menschheit in der Lage ist, ihre eigenen biologischen Gurndlagen technisch zu manipulieren. Es ist eine Menschheitsfrage zu klären, ob wir das wollen oder nicht. Und darüber müssen wir zunächst eine gesellschaftliche Debatte führen. Deshalb halte ich es für ein ethisch niederes Motiv, wenn einzelne Forscher aus Ruhmsucht vorpreschen.

Der erste Satz antwortet nicht auf die “grundsätzliche” Frage ebensowenig wie der zweite  Satz.
Die “Menschheit” hat im übrigen eine Meinung dazu: Keine der großen Weltreligionen erlaubt solche Eingriffe (wie wir in einer noch nicht veröffentlichten Arbeit zeigen werden).
Und drittens, woher kennt Peter Dabrock idie ethische Motivation von He Jiankui, den er nie getroffen hat? Kollegen, die JK kennen, beschreiben seine Motivationslage als komplex, er ist in einr Gegend aufgewachsen in der ganze Dörfer an AIDS litten.

Der Deutsche Ethikrat fordert aktuell den globalen Stopp solcher Eingriffe. Hält er sie jedoch eventuell in der Zukunft für angemessen?
Ja, angenommen wir erreichen den Punkt, an dem wir solche Korrekturen für verantwortbar halten. Dann wäre es bei schweren Krankheiten sogar geboten, die Keimbahn zu korrigieren, wenn das die Chance bietet, Menschen gravierende Einschränkungen und den frühen Tod zu ersparen. Diesen Standpunkt vertritt die Mehrheit des Deutschen Ethikrats.

Ethik per Mehrheitsentscheidung hängt davon ab, wo die Mehrheiten gerade liegen. Heute hier, morgen da. Die Entscheidungen sollen zwar unpolitisch sein (§5 Ethikratgesetz) aber da die Mitglieder je zur Hälfte auf Vorschlag des Deutschen Bundestags und der Bundesregierung gewählt sind, ist jedes Statement des Ethikrates auch ein politisches Statement. C F Gethmann kritisiert ja auch unseren Problem-Monismus, dass die jeweiligen Wissenschaften sich jeweils auf ihr Problem konzentrieren müssen, während politisches Handeln bzw ethische Berwertung ein multidimensionales”Problemgefüge” bewältigen muss. Nur leider liegt der Ethikrat an so  vielen anderen Stellen immer wieder daneben, vermutlich weil ihm die Sachkenntnis der “Monisten” fehlt.

Es soll nun also geboten sein, die Keimbahn zu korrigieren? Auch von ethischer Seite sind die Interviewantworten von Dabrock so dubios, wie von medizinisch-biologischer Seite. Liegen hier nicht unüberwindbare Konfliktmöglichkeiten?  Es findet kaum ein Behinderter gut, was der Ethikrat sich hier ausgedacht hat. Es gibt zu viele Gründe, die gegen Keimbahneingriffe sprechen, im übrigen deutlich mehr, als der Ethikrat in seiner Stellungnahme aufgezählt hat.

Rhetorisch ist das Argument zudem schwach, denn um Menschen gravierende Einschränkungen und den frühen Tod zu ersparen, verhindert man auch nicht, dass sie sich schneller als 30 km/h bewegen.

Und spricht Peter Dabrock hier eigentlich für den Ethikrat (sprich, ist das Interview autorisiert?) Spricht er für die evangelische Kirche? Oder für die evangelische Theologie? Oder ist das Thema eigentlich völlig egal und  Dabrock spricht nur für sich selbst?

Und hat er nicht 2017 gesagt, wir sind “meilenweit von einem Designerbaby entfernt”?

Ob ihr wirklich richtig steht, seht ihr, wenn das Licht angeht.

You get what you pay for: Genome sequencing

I always had the impression that the “standard” Illumina sequencing is a big business but not big science. A more recent paper of the Eichler group confirms that ““Multi-platform discovery of haplotype-resolved structural variation in human genomes”

The incomplete identification of structural variants (SVs) from whole-genome sequencing data limits studies of human genetic diversity and disease association. Here, we apply a suite of long-read, short-read, strand-specific sequencing technologies, optical mapping, and variant discovery algorithms to comprehensively analyze three trios to define the full spectrum of human genetic variation in a haplotype-resolved manner. We identify 818,054 indel variants (<50 bp) and 27,622 SVs (≥50 bp) per genome. We also discover 156 inversions per genome and 58 of the inversions intersect with the critical regions of recurrent microdeletion and microduplication syndromes. Taken together, our SV callsets represent a three to sevenfold increase in SV detection compared to most standard high-throughput sequencing studies, including those from the 1000 Genomes Project.

Ethics and eugenics

Nature has an piece highlighting the history of the ethics profession along side the history of eugenics: Ethical research — the long and bumpy road from shirked to shared. Connecting these dots is only possible by partial omissions of the text

Eugenics […] is particularly associated with the mass-sterilization campaigns that began after Indiana’s 1907 act, and with the Nazi racial-hygiene programme that reached its nadir in the Holocaust. Another legacy of the eugenics movement is the management of populations using techniques such as demography, racial classification and statistical modelling. These, combined with family planning, became synonymous with modernity and progress. From Latin America and Scandinavia to India, China and the Soviet Union, eugenics took root in projects to ‘improve the population’ throughout the twentieth century. […] The stereotype of bureaucratic, box-ticking ethical compliance is no longer fit for purpose in a world of CRISPR twins […]

City-Country-River

In1989, we compared the City of Munich and Upper Bavaria in a big study. Although we did not find so many differences, there is an increased interest now in city – urban differences. Another two papers appeared yesterday, one in ScienceVulnerability of the industrialized microbiota” and one in Environment InternationalUrban-associated diseases: Candidate diseases, environmental risk factors, and a path forward“. The latter study finds
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Schutz vor Allergie auf dem Bauernhof: Ist das zentrale Paradigma falsch?

Keine Frage, die Lebensbedingungen auf Bauernhöfen sind anders. Mehr Tiere, mehr Dreck, mehr frische Luft, alles ist anders als in einer Großstadt. Das kann auf Selektionsbedingungen zurückzuführen sein, und ist gut  zu sehen bereits in einer der ersten Studien vor 30 Jahren.

Clin Exp Allergy. 1999 Jan;29(1):28-34. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(01)06252-3

Auch die Eltern hatten schon weniger Allergien, und damit logischerweise auch die Kinder.

Wenn man genau hinschaut, dann haben alle Bauernhofstudien allerdings immer wieder dieselbe Argumentationsstruktur: weil die Bedingung X dort so ist, dann kann die Folge Y iauch auf die Bedingung X zurückgeführt werden. Allerdings machen immer mehr Beschreibungen von X die Story nicht glaubwürdiger.  Keine der jemals beschriebenen Bedingungen X, ist aus dem Bauernhofmilieu heraus auf eine allgemeine Situation übertragbar gewesen, von einem einzigen verunglückten Versuch einmal abgesehen. Natürlich hat ein hoher Endotoxin Spiegel auf den Bauernhöfen eine bestimmte Wirkung –  zumindest bei einigen Menschen und bei einigen Mäusen – aber ist das wirklich  mehr als ein modifizierender Faktor?

Da Lebensbedingungen auf dem Bauernhof angeblich protektiv sind, müsste eigentlich auch mal ein Kinder präsentiert werden, die eigentlich eine Allergie haben müssten.  Aber solche Kind gab es bisher nicht, weil auch schon die Eltern keine Allergien hatten.

Farming and allergy prevention could be caused by Berkson’s fallacy

Lets look at the Wikipedia definition first

Berkson’s fallacy is a result in conditional probability and statistics which is often found to be counterintuitive, and hence a veridical paradox. It is a complicating factor arising in statistical tests of proportions. Specifically, it arises when there is an ascertainment bias inherent in a study design … The most common example of Berkson’s paradox is a false observation of a negative correlation between two positive traits, i.e., that members of a population which have some positive trait tend to lack a second.

The original example is developed using the example of an hospital based group of patients. The only thing to know is that diabetes is a risk for cholecystitis in the general population.

Any given hospital in-patient without diabetes must have another disease (otherwise he would not be there), for example cholecystitis. And by definition this will be cholecystitis without diabetes caused by some other risk facors (female, fat, forty…) So in this group of in-patients there maybe a spurious negative association between cholecystitis and diabetes.

My example here is with families who are living on farms. Since around 1960  [Leynaert 2001] there is this interesting observation that farming families have less allergy, an effect that I found back in 1989 and that is most likely a healthy farmer effect.
This selected farm population has a lower allergy prevalence and of course their children will also have less allergy. All the negative correlations (that are interpreted as protection) with endotoxin, microbiome, etc could be caused by Berkson’s fallacy (Linneberg 2005). The observation will also be even replicated as the same selection criteria are also present in the replication sample.

It seems that I am not the first to

Many more cognitive biases could also be involved: anchoring, availability cascade, confirmation and expectation bias and of course: law of the instrument.

What is wrong with the 2011 NEJM paper?

N Engl J Med 2011;364:701-9 is another paper with 1000+ citations  that had a lasting impression on some but not all people.

First, I can’t remember of any study with such an enormous selection bias  where >94% of individuals have been lost.

Second, we should not forget that farm is not protective per se – farmers may just avoid a known allergy risk factor.  PARSIFAL participants in this study included Steiner schools — anthroposophic medicine mostly avoids vitamin D (ref). This is of course a major issue for any cross-sectional study that doesn’t take into account the temporality of events.

Third, in PARSIFAL dust from children’s mattresses were collected by vacuuming — it is not very likely that many helminthic eggs were transported  from stable to bedroom. In GABRIELA, only airborne dust samples  were collected which again may miss helminth eggs although being certainly present in stable dust.

Fourth, more  microbial exposure and more fungal taxa on farms are a trivial finding.

The inverse associations of the diversity scores with asthma were not confounded by status with respect to living on a farm because adjustment did not change the respective point estimates for asthma (Table 2), although the associations became nonsignificant.

Small sample size, borderline p-values even after a long fishing expedition?

What do these strange “probability” plots  really show – the probability of asthma or the probability to live on a farm?

N Engl J Med 2011;364:701-9 Figure 3 Does it refute any general effect of diversity?

The plots are misleading if adjustment for farm living does not change the parameter estimates for bacterial/fungal diversity.

Sixth – even many years later, the main findings of this study have not been independently replicated. There is not any single study that shows listeriosis (Listeria) or diphtheria (Corynebacterium)  to be protective.

Does a healthy worker effect explain the “allergy protection” at Bavarian farms?

Unfortunately most studies in the farming environment did not report the prevalence of parental history nor did they report the effect size of parental risk in the farming population. This is, however, a critical issue as the so called healthy worker effect (HEW) may be a rather trivial explanation of the results.

Specifically, it is a sampling bias: the kind of subjects that voluntarily enroll in a clinical trial and actually follow the experimental regimen are not representative of the general population. They can be expected, on average, to be healthier as they are concerned for their health [or as ill people already dropped out]

At least Braun-Fahrländer 1999 reported that allergic parents were seen much less at farms: allergic rhinitis 12.7% versus 29.4% (P=0.001). A history of allergy at farms is no more a risk factor as it is otherwise in the general population. How that? Risk genes or risk behaviour (supplementation) has been eliminated.

Are there any studies in adults? I know of three studies (and one review Le Moual N 2008).

Leynaert 2001 showed only a slightly reduced prevalence of “allergy” (39.1% vs 41.5%, NS) while her table 4 is most interesting. The association started only after year 1960 which points towards misclassification as far as the analysis is not stratified by year of birth.

Remes 2002 showed a dose dependent effect decline between farming (36.2%) and controls (31.6%, P=0.075),

Perkin 2006 also found some significant lower prevalence in farmers 47.3% versus 57.7%, P<0.001.

A HWE is therefore likely.

There are six studies (Thelin 1994, Braback 2006, Chenard 2007, Thaon 2011, Elholm 2013 and Spierenburg 2015) that examined in detail a possible relationship of HWE, allergy and farming. Unfortunately the examination period in five of these studies is too short for any conclusion while Braback 2006 seems to be the only reliable study.

Source: Braback 2006

Also from this study, we can safely conclude, that there is a significant HWE.

Addendum 22 Nov 2019

It seems that I missed some papers on HWE and farming. For asthma it is important to discriminate atopic and non-atopic asthma.

Timm 2019: a hard to understand 3 generation study of unclear asthma  type. Point estimates of parental asthma on farm upbringing are not really a measure of HWE – shuffling exposure and outcome distorts temporality. Neither protection by farm nor HWE found but also selection bias (approx. 50% dropout) and non-differential bias for residency.

Eduard 2015: 1,964 farming students. Current asthma in farmers was 3.0% compared to 6.3% in farmers who had retired early. No HWE found at entry level but during farm work.

Farmers who had changed the type of production had an increased risk of current asthma (OR 9.8), compared with those who had not changed production, indicating a strong selection effect.

Vogelzang 1999: 400 pig farmers, X-sectional point estimates, not a  real HWE study, although HWE offered as explanation.

Health-based selection of nonasthmatics for pig farming, which tends to mask a work-related hazard for asthma, is offered as an explanation for these results.

Taken together – more data but not more knowledge.