Sci Immunol today shows an incomplete genetic reconstitution of B cell pools after measles infection.
Using B cell receptor (BCR) sequencing of human peripheral blood lymphocytes before and after MeV infection, we identified two immunological con- sequences from measles underlying immunosuppression: (i) incomplete reconstitution of the naïve B cell pool leading to immunological immaturity and (ii) compromised immune memory to previously encountered pathogens due to depletion of previously expanded B memory clones.
Herr Professor Dabrock, kürzlich wurden die ersten Menschen mit korrigierten Genen geboren. Was halten Sie davon?
Ich halte das aus mehreren Gründen für verwerflich. So könnte das Ausschalten dieses speziellen Gens die Lebenserwartung bei den gerade geborenen Mädchen um zehn Jahre verkürzen.
Zudem wissen wir generell zu wenig über die Nebeneffekte von Genscheren. Denn sie schneiden das Erbgut nicht nur an der beabsichtigten Stelle. Niemand kennt die Folgen, die sich daraus ergeben. Auch deshalb hält keiner der führenden Wissenschaftler Genkorrekturen an der Keimbahn für verantwortbar.
Die Antwort enthält mehrere Fehler (wobei es natürlich schwierig ist, für einen evangelischen Theologen über Wissenschaft zu reden, die er nur vom Hörensagen kennt).
1. Die Lebenserwartung wird durch die Ausschaltung von CCR5 nicht verringert. Die einzige Arbeit, die das behauptet hat, wurde am 8.10.2019 zurückgezogen. Das sollte man wissen, wenn man darüber redet.
2. Die zweite Aussage ist auch falsch, denn wir wissen ziemlich genau, was die Genscheren für Nebeneffekte haben. Ich habe das für die Crispr Cas Twins vorgerechnet, sowohl für den Phänotyp als auch für die off-target Effekte. Die Folgen sind katastrophal, vermutlich der Grund, warum keiner nun die Kinder untersuchen darf.
3. Leider ist die ganze Diskussion Schnee vom letzten Jahr. Neuere prime editing Verfahren sind sehr präzise und können nach aktuellem Hochrechnung 90% der bekannten Mutationen reparieren. Damit ist aus technischer Sicht eine Genkorrektur verantwortbar.
Und wie steht es um die grundsätzliche Frage, ob man das darf?
Wir erreichen eine Schwelle, an der die Menschheit in der Lage ist, ihre eigenen biologischen Grundlagen technisch zu manipulieren. Es ist eine Menschheitsfrage zu klären, ob wir das wollen oder nicht. Und darüber müssen wir zunächst eine gesellschaftliche Debatte führen. Deshalb halte ich es für ein ethisch niederes Motiv, wenn einzelne Forscher aus Ruhmsucht vorpreschen.
Der erste Satz antwortet nicht auf die “grundsätzliche” Frage ebensowenig wie der zweite Satz.
Die “Menschheit” hat im übrigen eine Meinung dazu: Keine der großen Weltreligionen erlaubt solche Eingriffe (wie wir in einer noch nicht veröffentlichten Arbeit zeigen werden).
Und drittens, woher kennt Peter Dabrock die ethische Motivation von He Jiankui, den er nie getroffen hat? Kollegen, die JK kennen, beschreiben seine Motivationslage als komplex, er ist in einer Gegend aufgewachsen in der ganze Dörfer an AIDS litten.
Der Deutsche Ethikrat fordert aktuell den globalen Stopp solcher Eingriffe. Hält er sie jedoch eventuell in der Zukunft für angemessen?
Ja, angenommen wir erreichen den Punkt, an dem wir solche Korrekturen für verantwortbar halten. Dann wäre es bei schweren Krankheiten sogar geboten, die Keimbahn zu korrigieren, wenn das die Chance bietet, Menschen gravierende Einschränkungen und den frühen Tod zu ersparen. Diesen Standpunkt vertritt die Mehrheit des Deutschen Ethikrats.
Ethik per Mehrheitsentscheidung hängt davon ab, wo die Mehrheiten gerade liegen. Heute hier, morgen da. Die Entscheidungen sollen zwar unpolitisch sein (§5 Ethikratgesetz) aber da die Mitglieder je zur Hälfte auf Vorschlag des Deutschen Bundestags und der Bundesregierung gewählt sind, ist jedes Statement des Ethikrates auch ein politisches Statement. C F Gethmann kritisiert ja auch unseren Problem-Monismus, dass die jeweiligen Wissenschaften sich jeweils auf ihr Problem konzentrieren müssen, während politisches Handeln bzw ethische Berwertung ein multidimensionales”Problemgefüge” bewältigen muss. Nur leider liegt der Ethikrat an so vielen anderen Stellen immer wieder daneben, vermutlich weil ihm die Sachkenntnis der “Monisten” fehlt.
Es soll nun also geboten sein, die Keimbahn zu korrigieren? Auch von ethischer Seite sind die Interviewantworten von Dabrock so dubios, wie sie von medizinisch-biologischer Seite falsch sind. Liegen hier nicht unüberwindbare Konfliktmöglichkeiten? Kaum ein Behinderterfindet es gut, was der Ethikrat sich hier ausgedacht hat. Es gibt zu viele Gründe, die gegen Keimbahneingriffe sprechen, im übrigen deutlich mehr, als der Ethikrat in seiner Stellungnahme aufgezählt hat.
Rhetorisch ist das Argument zudem schwach, denn um Menschen gravierende Einschränkungen und den frühen Tod zu ersparen, verhindert man auch nicht, dass sie sich schneller als 30 km/h bewegen.
Und spricht Peter Dabrock hier eigentlich für den Ethikrat (sprich – ist das Interview autorisiert?) Spricht er für die evangelische Kirche? Oder für die evangelische Theologie? Oder ist das Thema eigentlich völlig egal und Dabrock spricht nur für sich selbst?
Und hat er nicht 2017 gesagt, wir sind “meilenweit von einem Designerbaby entfernt”?
The incomplete identification of structural variants (SVs) from whole-genome sequencing data limits studies of human genetic diversity and disease association. Here, we apply a suite of long-read, short-read, strand-specific sequencing technologies, optical mapping, and variant discovery algorithms to comprehensively analyze three trios to define the full spectrum of human genetic variation in a haplotype-resolved manner. We identify 818,054 indel variants (<50 bp) and 27,622 SVs (≥50 bp) per genome. We also discover 156 inversions per genome and 58 of the inversions intersect with the critical regions of recurrent microdeletion and microduplication syndromes. Taken together, our SV callsets represent a three to sevenfold increase in SV detection compared to most standard high-throughput sequencing studies, including those from the 1000 Genomes Project.
Eugenics […] is particularly associated with the mass-sterilization campaigns that began after Indiana’s 1907 act, and with the Nazi racial-hygiene programme that reached its nadir in the Holocaust. Another legacy of the eugenics movement is the management of populations using techniques such as demography, racial classification and statistical modelling. These, combined with family planning, became synonymous with modernity and progress. From Latin America and Scandinavia to India, China and the Soviet Union, eugenics took root in projects to ‘improve the population’ throughout the twentieth century. […] The stereotype of bureaucratic, box-ticking ethical compliance is no longer fit for purpose in a world of CRISPR twins […]
Keine Frage, die Lebensbedingungen auf Bauernhöfen sind anders. Mehr Tiere, mehr Dreck, mehr frische Luft, vieles ist anders als in der Großstadt. Dass es hier auch weniger Allergien gibt, wird wohl an den Bedingungen liegen, die bereits an einer der ersten Studien vor 30 Jahren zu sehen waren.
Clin Exp Allergy. 1999 Jan;29(1):28-34. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(01)06252-3 Hier nicht relevante Daten ausgegraut
Auch die Eltern hatten schon weniger Allergien. Der “protektive” Effekt kann also einfach dadurch erklärt werden, dass mit weniger Eltern als “Risikofaktor” auch weniger Kinder Allergien haben. Und warum die Eltern wohl weniger Allergien haben? Nun ja, mit Heuschnupfen wird man nicht gern im Heu arbeiten wollen. Auch das zeigen Studien ziemlich eindeutig.
Wenn man genau hinschaut, dann haben alle Bauernhofstudien immer wieder dieselbe Argumentationsstruktur: weil die Bedingung X dort so ist, dann kann die Folge Y auch auf die Bedingung X zurückgeführt werden. Allerdings machen immer mehr Beschreibungen von X die Story nicht glaubwürdiger. Keine der jemals beschriebenen Bedingungen X, ist aus der Bauernhofsituation auf eine allgemeine Situation übertragbar gewesen, von einem einzigen verunglückten Versuch abgesehen.
Hier die Story mal erläutert an einem simulierten Datensatz – eine normal verteilte Allergiehäufigkeit und normal verteilte Endotoxinwerten. Zwischen beiden Variablen gibt es keine Korrelation.
Ausgangssituation: Jedes 10. Kind hat eine Allergie. Es gibt keine Korrelation zwischen Allergiehäufigkeit und Endotoxin.Wir beginnen nun eine Studie im ländlichen Raum (dunkelgrün) und sind dabei vor allem an den Bauernhöfen interessiert (hellgrün), also nur der Region mit hoher Endotoxinbelastung.Hier läuft aber schon seit längerem eine Wanderungsbewegung. Wer Heuschnupfen hat, wird nicht Heu machen können..Somit fallen in dem oberen rechten Quadranten Allergiker weg und verteilen sich im dunkelgrünen oder grauen Bereich. Müssen nicht viele sein, 30% weniger reichen schon.Wenn wir nun erneut eine Regressionsgleichung aufstellen, so gibt es eine negative Assoziation im ländlichen Bereich (kurze Linie) während in der Bevölkerung insgesamt die Verschiebung nicht besonders in das Gewicht fällt (lange Linie).
Das ist nun genau das Ergebnis der Bauernhofstudien.
Natürlich kann ein hoher Endotoxin Spiegel auf den Bauernhöfen eine bestimmte Wirkung haben – zumindest bei einigen Menschen und bei einigen Mäusen – aber mehr ist nach aktuellem Kenntnisstand auch sehr unwahrscheinlich.
Da die Lebensbedingungen auf dem Bauernhof angeblich protektiv sind, müsste es eigentlich Kinder geben, die eine Allergie haben sollten (zB wenn beide Eltern allergisch sind) aber nun doch keine Allergien bekommen haben. Solche Kinder gibt es aber nicht…
Third, in PARSIFAL dust from children’s mattresses were collected by vacuuming — it is not very likely that many helminthic eggs were transported from stable to bedroom. In GABRIELA, only airborne dust samples were collected which again may miss helminth eggs although being certainly present in stable dust.
Fourth, more microbial exposure and more fungal taxa on farms are a trivial finding.
The inverse associations of the diversity scores with asthma were not confounded by status with respect to living on a farm because adjustment did not change the respective point estimates for asthma (Table 2), although the associations became nonsignificant.
Small sample size, borderline p-values even after a long fishing expedition?
What do these strange “probability” plots really show – the probability of asthma or the probability to live on a farm?
N Engl J Med 2011;364:701-9 Figure 3 Does it refute any general effect of diversity?
The plots are misleading if adjustment for farm living does not change the parameter estimates for bacterial/fungal diversity.
Sixth – even many years later, the main findings of this study have not been independently replicated. There is not any single study that shows listeriosis (Listeria) or diphtheria (Corynebacterium) to be protective.
Unfortunately most studies in the farming environment do not report the prevalence of parental history. Neither did they report the effect size of parental genetic risk in the farming population. This is, however, a critical issue as the so called healthy worker effect (HEW) may be a rather trivial explanation of the results.
Specifically, it is a sampling bias: the kind of subjects that voluntarily enroll in a clinical trial and actually follow the experimental regimen are not representative of the general population. They can be expected, on average, to be healthier as they are concerned for their health [or as ill people already dropped out]
Leynaert 2001 showed only a slightly reduced prevalence of “allergy” (39.1% vs 41.5%, NS). Her table 4 is most interesting. The association started only after year 1960 which points towards severe misclassification as far as the analysis is not stratified by year of birth.
Remes 2002 showed a dose dependent effect decline between farming (36.2%) and controls (31.6%, P=0.075),
Perkin 2006 also found some significant lower prevalence in farmers 47.3% versus 57.7%, P<0.001. HWE is therefore likely.
I found further six studies (Thelin 1994, Braback 2006, Chenard 2007, Thaon 2011, Elholm 2013 and Spierenburg 2015) that examined in detail a possible relationship of HWE, allergy and farming. Unfortunately the examination period in five of these studies is too short to make any conclusion while Braback 2006 seems to be the only reliable study.
From this study, we can safely conclude, that there is a significant HWE.
Addendum 22 Nov 2019
It seems that I missed some papers on HWE and farming.
Timm 2019 is a hard to understand cluttered 3 generation study of unclear asthma type. Point estimates of parental asthma on farm upbringing are not really a measure of HWE – shuffling exposure and outcome distorts temporality. In contrast to the interpretation of the authors, I see a clear effect if both parents are born on a farm and one parent has asthma. The RR drops here to 0.33 that their child will be raised on a farm.
Vogelzang 1999: 400 pig farmers, X-sectional point estimates, not a real HWE study, although HWE offered as explanation.
Health-based selection of nonasthmatics for pig farming, which tends to mask a work-related hazard for asthma, is offered as an explanation for these results.
Eduard 2015: compares asthma prevalence of 313 Danish farm children to their 518 sibs (which is identical) but useless, as affected parents would basically dropout all children.
There is even a second comparison of Norwegian farmers with a clear effect. Instead of comparing the early retired farmers with their respective age cohort they invented a c complicated quantile logitic regression in 4 year intervals. Detailed model parameter and significance levels are missing.
At least the conclusion was
A healthy survivor selection was observed in Norwegian farmers, but it was too small to fully explain the reduced risk of asthma observed in this population. A strong selection effect was observed among farmers who had changed production type
One of the most fascinating articles earlier this year was the report of Timmers et al. about the “Genomics of 1 million parent lifespans implicates novel pathways and common diseases and distinguishes survival chances“. The British-Swiss-Estonian-Chinese-US collaboration identified by genome-wide SNP association of 1 million parental lifespan some new genes (ABO, ZC3HC1, and IGF2R) and replicate others (CDKN2B-AS1, ATXN2/BRAP, FURIN/FES, ZW10, PSORS1C3, 5q33.3/EBF1 and FOXO3).
Most of the variance is explained by disease variants that lead to dementia, cardiovascular disease, and lung cancer – of course people die of disease and not by bad genes. So whether correct or not, what worries me more is the construction of polygenic hisk scores that show a mean lifespan difference of around five years of life across the deciles.
This may become an ethical nightmare whenever treatment allocation will dependent on a polygenetic risk score that is largely irrelevant in an individual.
There is an interesting twitter thread by @Psychologists4F about news concerning the climate crisis and how we respond to the cognitive dissonance – the mental discomfort or psychological stress experienced by a person who holds contradictory beliefs or values. There are at least four possibilities how to respond to it
Change the behavior (“reduce, refine, replace”)
Changing the conflicting situation by just ignoring it
Justify own behavior by pseudoexplanations, pointing to others
Cum assensione cogitare, Glauben heisst denkend zustimmen: René Buchholz bringt auf feinschwarz.net einige Gedanken zu Max Horkheimers Hypothese, der Glauben sei eine Erfindung des Protestantismus, um einerseits die Wissenschaft, andererseits den Aberglauben nicht als einzige Alternative zu haben.
Die Unterscheidung des Glaubens vom bloßen Meinen einerseits und Wissen andererseits kennzeichnet indessen nicht erst die Reformation, wie Horkheimer meint, sondern wird bereits in der Scholastik vertreten […]. Nach Augustinus und Thomas bedeutet Glauben „cum assensione cogitare“ […] Der Glaube ist ein Akt des Intellekts […], verbunden mit dem Willen. Er bezieht sich auf eine Autorität, deren Glaubwürdigkeit durchaus geprüft werden darf, die vernünftigen Einsichten nicht widerspricht und Zustimmung verdient; eine Zustimmung, die getragen ist von göttlicher Gnade.
Es gibt keine Menschenrassen, von Rassen spricht man nur noch im Zusammenhang mit der Tierzucht, wo bestimmte Gruppeneigenschaften gezüchtet werden.
Trotzdem habe ich Probleme mit der Jenaer Erklärung (zitiert nach hpd.de) von Johannes Krause
Aus genetischer Sicht gebe es im Genom des Menschen “keinen einzigen fixierten Unterschied, der zum Beispiel Afrikaner von Nicht-Afrikanern trennt. Es gibt – um es explizit zu sagen – somit nicht nur kein einziges Gen, welches ‘rassische’ Unterschiede begründet, sondern noch nicht mal ein einziges Basenpaar”. Äußere Merkmale, an denen Rassisten ihre Abwertung von bestimmten Menschengruppen festmachen, seien oberflächliche und biologisch leicht wandelbare Anpassungen an geographische Gegebenheiten. Bis vor 8000 Jahren seien die Menschen in Europa noch “stark pigmentiert” gewesen. Erst durch die Einwanderung von Menschen mit hellerer Hautfarbe aus Anatolien und dem damit einsetzenden Beginn der Landwirtschaft habe sich dies geändert, da es sich bei einer stark pflanzenbasierten Kost im dunklen Winter Europas als evolutionärer Vorteil erwies, hellere Haut zu haben und damit genügend Vitamin D produzieren zu können.
“Die helle Hautfarbe der Menschen im nördlichen Europa ist jünger als 5000 Jahre”, hält die Jenaer Erklärung fest. “Die Verknüpfung von Merkmalen wie der Hautfarbe mit Eigenschaften oder gar angeblich genetisch fixierten Persönlichkeitsmerkmalen und Verhaltensweisen, wie sie in der Blütezeit des anthropologischen Rassismus verwendet wurden, ist inzwischen eindeutig widerlegt. Diese Argumentation heute noch als angeblich wissenschaftlich zu verwenden, ist falsch und niederträchtig. Es gibt auch keinen wissenschaftlich nachgewiesenen Zusammenhang zwischen Intelligenz und geographischer Herkunft, aber einen deutlichen mit sozialer Herkunft.”
Die Erklärung hat recht, insofern der Rassebegriff nur noch von Rassisten verwendet wird.
Sie hat auch recht daß es kein einziges Gen gibt, welches ethnische Unterschiede begründet – allerdings hat das auch niemand behauptet. Dagegen gibt es aber durchaus fixierte phänotypische und genetische Unterschiede in geographischen Regionen – einzelnen Volksgruppen, Populationen oder auch Ethnien.
M9 ist nach gängiger Forschung der “out of Africa” Marker, siehe Wikipedia
Die Erklärung sagt schliesslich auch, dass Europäer näher verwandt sind mit Ostafrikanern, als Ostafrikaner mit Südafrikanern. Wie ist aber eine solche Aussage möglich sein, wenn man keine populationsspezifische Marker dafür hätte?
Für Abstammungstheorien wird oft die Kombination von SNP (Single Point) Marker verwandt. Mit Hilfe etwa der Hauptkomponentenanalyse (PCA) wurde zum Beispiel der ursprüngliche afrikanische Stammbaum im letzten Jahr revidiert.
Was also die ethnischen Unterschiede ausmacht? Es sind arbiträre biologische und statistische Kennziffern, die oft in unterschiedlichen Ausmass mit soziologischen Kennzeichen korrelieren.
Extensive set of African ancestry-informative markers (AIMs) to study ancestry and population health. .. we generated a final set of 46,737 African ancestry-informative markers (AIMs).
AIMs sind nicht zuletzt wichtig, da die Unterschiede auch zu unterschiedlichen Krankheiten führen, Stichwort „precision medicine“.
Und das ominöse Vitamin D? Helle Hautfarbe = bessere Vitamin D Konversion bei Niedrigversorgung im Norden, bekannt auch als Loomis Hypothese, ist als evolutionärer Faktor zwar naheliegend, aber reine Spekulation. Ohne die Literatur zur Pigmentierung der Haut zu rekapitulieren – der Zweck der Pigmentierung ist Schutz der Basalzellschicht vor UV Strahlung und nicht die Limitierung der Vitamin D Produktion.
By contrast, deeper skin tones with more melanin filters at least twice as muchTrusted Source UV light. Researchers believe this is why skin cancer rates are lower in People of Color. However, a 2020 articleTrusted Source also highlights that a lack of diversity in trials and studies, and a shortage of people of color in the field of dermatology, means that scientists may not accurately understand how common skin cancer is in skin of color.
Die Vitamin D Konversion ist auch ohne starke Hautpigmentierung selbst limitierend. Sie setzt allenfalls früher ein, nämlich bei heller Haut ca 20 Minuten nach Bestrahlung anstatt nach 40 Minuten bei dunkler Haut. Das ist Lehrbuchwissen aus Feldman und Pike. Nach aktuellem Kenntnisstand stimmt es wohl auch nicht, dass dunkle Hautfarbe die ursprüngliche Hautfarbe von H. sapiens in Afrika ist und Europäer mit heller Hautfarbe Mutanten sind. Ich vermute eher, daß helle und dunkle Hautfarbe die Extreme einer ansonsten mittleren Helligkeit sind (zur Diskussion dieser Hypothese siehe Scholar).
Der letzte Stand nach meiner Kenntnis steht in dem Science 2017 Paper von Sarah Tishkoff
Examining ethnically diverse African genomes, we identify variants in or near SLC24A5, MFSD12, DDB1, TMEM138, OCA2, and HERC2 that are significantly associated with skin pigmentation. … Functional analyses indicate that MFSD12 encodes a lysosomal protein that affects melanogenesis in zebrafish and mice, and that mutations in melanocyte-specific regulatory regions near DDB1/TMEM138 correlate with expression of ultraviolet response genes under selection in Eurasians.
In dieser Liste steht jedenfalls kein einziges Vitamin D Gen, so dass die Jenaer Erklärung auch hier nicht dem Wissenstand entspricht auch wenn sie gut gemeint ist.
20.9.2024
Journalisten werden allerdings auch weiterhin nicht müde, zu dem Thema zu fabulieren, leider auch wieder in einem neuen Video.
In an attempt to control the mosquito-borne diseases yellow fever, dengue, chikungunya, and Zika fevers, a strain of transgenically modified Aedes aegypti mosquitoes containing a dominant lethal gene has been developed by a commercial company, Oxitec Ltd. …. Evidently, rare viable hybrid offspring between the release strain and the Jacobina population are sufficiently robust to be able to reproduce in nature. The release strain was developed using a strain originally from Cuba, then outcrossed to a Mexican population. Thus, Jacobina Ae. aegypti are now a mix of three populations. It is unclear how this may affect disease transmission or affect other efforts to control these dangerous vectors.
While some researchers still believe that genetics cannot be responsible for the asthma epidemic as the prevalence increased with only two generations I have no doubt that (within the gene by environment framework) any environmental change is a necessary but not sufficient cause.
I would count also epigenetic changes as “genetic” while there seems now even direct evidence of an increased mutational load in humans
While the overall deleterious homozygosity has consistently decreased, risk alleles have steadily increased in frequency over that period of time. Those that increased most are associated with diseases such as asthma, Crohn disease, diabetes and obesity, which are highly prevalent in present-day populations.
