Warum das Beispiel “Mukoviszidose” des Ethikrates zu Genome Editing unglücklich ist

Der Deutsche Ethikrat betrachtet in seiner Analyse ein hypothetisches Fallbeispiel, bei dem beide Elternteile an Mukoviszidose erkrankt sind und sich ein gemeinsames Kind wünschen. In diesem Fall würde ein Keimbahneingriff den Eltern den einzigen Weg eröffnen, ein gesundes, genetisch mit beiden Partnern verwandtes Kind zu bekommen. Sie könnten zum Beispiel an einer ersten klinischen Studie zu Keimbahneingriffen teilnehmen, falls die bisherige Forschung eine dafür ausreichende Sicherheit und Wirksamkeit der Technik nachweisen konnte.

Gesund und genetisch verwandt schliesst sich hier in der Tat aus, allerdings nur, wenn beide Eltern dieselbe Mutationen im CFTR Gen haben. Das ist in 70-80% der Patienten der CF (cystische Fibrose, “Mukoviszidose”) der Fall mit der deltaF508 Deletion. Insgesamt gibt es aber über 2,000 beschriebene Mutationen, die in 7 Klassen eingeteilt werden (de Boeck 2017).

Ein paar Zahlen: Es gibt ca 80.000 CF Patienten weltweit, pro Jahr werden ca 200 Schwangerschaften (in England) registriert, bei denen ein Elternteil CF hat.  Mit einer Heterozygotenrate von 1/50 und damit einer Prävalenz von (1/50^2)^2 ist die Konstellation aber für ein doppelt homozygotes Paar jedenfalls extrem selten. Wenn wir von Deutschland ausgehen: Bei 784.000 Geburten jährlich und ohne “assortative mating” liegt die Inzidenz bei 784.000*(1/50^2)^2= 0,12 , oder anders ausgedrückt – das Ereignis kommt nur ca alle 8 Jahre einmal vor. Und da erst in den letzten Jahren die Lebenserwartung überhaupt in das Erwachsenenalter reicht, hat wohl kaum ein deutscher Humangenetiker diesen Beratungsfall jemals gehabt. Macht es also Sinn, eine ethische Betrachtung über einen praktisch nicht vorkommenden Fall anzustellen?

Zudem kommt: 98% der CF Männer sind infertil (bilaterale Aplasie des Vas deferens), d.h. eine Schwangerschaft lässt sich nur über eine testikuläre Spermienextraktion und anschliessende IVF bewerkstelligen. 50% der Frauen haben zudem novulatorische Zyklen und erhöhte Viskosität des Zervixsekrets. Es ist also – selbst wenn es diesen einen Fall tatsächlich einmal geben sollte – praktisch nicht möglich, auf natürlichem Weg schwanger zu werden. Dazu bringt die Schwangerschaft auch für die Mutter zusätzliche Risiken, so dass aktuell Ethikkomitees eine PID bei CFTR Mutationen ablehnen.

Quelle: https://www.pid-zentrum.de/files/public/Downloads/Vortraege/Bonn-DGPGM_PID.pdf

Wer kümmert sich um das Kind, wenn stationäre Aufenthalte für beide Eltern nötig werden? Die Lebenserwartung beider Eltern reicht auch jetzt kaum bis zur Volljährigkeit des Kindes. Angenommen die Eltern bekommen ihr Kind mit 18 Jahren, dann werden die meisten die Volljährigkeit ihres Kindes nicht erleben trotz aller Fortschritte der Medizin denn mit 36 Jahren leben (leider) nur noch 25% der CF Patienten.

2017 Cystic Fibrosis Foundation

Ist das Beispiel CF damit für den Ethikrat wirklich ein praxisrelevantes Beispiel für die Notwendigkeit eines Keimbahneingriffes? Was soll in dem Zusammenhang die Spekulation über eine  klinische Studie, die es schon aus statistischen Gründen so nie geben wird?

Unter Punkt 95) führt der Ethikrat dann noch weiter aus:

Natürlichkeitsargumente sind im gegebenen Anwendungsszenario von untergeordneter Bedeutung. Wohl kaum jemand wird das zufällige, „natürliche“ Vorliegen des Mukoviszidose-Gens als einen bewahrenswerten Aspekt der Natur des Menschen verstehen.

Nicht dass ich mit der Natürlichkeit argumentieren wollte, aber CFTR Mutationen sind ein klassische Beispiel für Heterozygotenvorteil, daß Individuen einen größeren Fortpflanzungserfolg haben/hatten – dem CFTR wird Schutz gegen Cholera, Asthma und eine Kälteanpassung zugeschrieben. Steht auf Wikipedia aber auch jedem Humangenetik Lehrbuch.

A waste of 450 papers

https://www.theatlantic.com/science/

In 1996, a group of European researchers found that a certain gene, called SLC6A4, might influence a person’s risk of depression.
It was a blockbuster discovery at the time. The team found that a less active version of the gene was more common among 454 people who had mood disorders than in 570 who did not. In theory, anyone who had this particular gene variant could be at higher risk for depression, and that finding, they said, might help in diagnosing such disorders, assessing suicidal behavior, or even predicting a person’s response to antidepressants.
Back then, tools for sequencing DNA weren’t as cheap or powerful as they are today. When researchers wanted to work out which genes might affect a disease or trait, they made educated guesses, and picked likely “candidate genes.” For depression, SLC6A4 seemed like a great candidate: It’s responsible for getting a chemical called serotonin into brain cells, and serotonin had already been linked to mood and depression. Over two decades, this one gene inspired at least 450 research papers.
But a new study—the biggest and most comprehensive of its kind yet—shows that this seemingly sturdy mountain of research is actually a house of cards, built on nonexistent foundations.

I could give many more examples, from vitamin D associations to the  hygiene hype.

Limits of science

It’s definitely not anti-science to think about limits of science. Yes, there are limits as our brain is limited in physical capacity, processing speed but also in understanding complex relationships. The WSJ had a warning earlier this year about treating science as ideology written by Sue Desmond-Hellmann, the current CEO of the Bill & Melinda Gates Foundation.

Skepticism is the lifeblood of scientific progress. By constantly asking whether there is a different answer, a better approach or an alternative view, scientists drive improvements and innovations that ultimately benefit everyone. It is not “antiscience” to be skeptical—it’s definitively pro-science… Valuing beliefs over science manifests itself as cynicism at best, denialism at worst. Scientists talk about skepticism to assert that nothing should be accepted or rejected without considerable evidence …. What is undeniable is that the scientific breakthroughs in which we invest, …, help people around the world survive and thrive. How many more people benefit—and how quickly—will depend in part on public confidence in science. We can rebuild that confidence by uniting around the qualities of the scientific method. As the name suggests, the scientific method is not a belief system, it is a practice. We would all benefit from more practice.

Das war gestern

Joachim Müller-Jung in der FAZ über die Stellungnahme des Ethikrates

Die „erwartbaren Manipulationen an der biologischen Hardware des Menschen“, sagte Dabrock, könne man jetzt nicht mehr allein der Wissenschaftsgemeinde überlassen, man müsse „selbst agieren“. Gewollt, getan. Das Ergebnis ist eine auf 230 Seiten ausbuchstabierte „praktische Handreichung“, deren zentrales Ergebnis – nach Buyx die Innovation des Rats – ein ethisches Flussdiagramm ist: ein „Entscheidungsbaum“, mit dem abzuklären wäre, wann und wann nicht ein Keimbahneingriff im Einzelfall möglich sein soll. Früher hätte jeder einzelne der sieben „ethischen Orientierungsmaßstäbe“ – Menschenwürde, Lebens- und Integritätsschutz, Freiheit, Natürlichkeit, Schädigungsvermeidung und Wohltätigkeit, Gerechtigkeit, Solidarität und Verantwortung – ausgereicht, Keimbahneingriffe (auch den an möglicherweise todbringenden Genen) grundsätzlich zu verhindern. Aber das war gestern.

Mittlerweile treiben 9 von 10 Frauen Kinder mit Down-Syndrom ab. Menschenwürde, Integritätsschutz, Solidarität? Hohe Ideale, aber wenn es die technischen Möglichkeiten gibt, dann interessiert sich bestimmt kein Paar, was sich der Ethikrat an Entscheidungsbaum ausgedacht hat. Es ist in der Tat viel Mühe, ein Kind mit Down Syndrom aufzuziehen. Carina Kühne, die selbst Down Syndrom hat, sagt aber

Für mich wäre es viel besser, wenn es den Test gar nicht gäbe. Es ist traurig, dass neun von zehn Föten abgetrieben werden. Ich wäre auch gegen eine Fruchtwasseruntersuchung. Wenn ich wirklich ein Kind mit Behinderung bekommen würde, würde ich es annehmen und liebhaben. Wenn es irgendwann gar keine Menschen mit Down-Syndrom gibt, wäre das für die Gesellschaft sehr schade.

Wenn nun in der Öffentlichkeit die neue Stellungnahme  des Ethikrates so ankommt, dass “Keimbahneingriffe derzeit zu risikoreich, aber ethisch nicht grundsätzlich auszuschließen” sind, dann ist der Umbau der solidarischen Gesellschaft damit weiter im Gang.

Jetzt also ein “Flussdiagramm” mit dem finalen Outcome, dass Keimbahneingriffe zulässig sind?

Quelle: https://www.ethikrat.org/fileadmin/Publikationen/Stellungnahmen/deutsch/entscheidungsbaum-keimbahneingriff.pdf

Das Diagramm ist  (ungewöhnlicherweise) horizontal orientiert. Steht das auch symbolisch dafür, wie oberflächlich der Inhalt ist?

Selbst wenn man sich überhaupt auf eine solche Sicht einlässt – die Konsequenzen K6.1 … K6.3 “Keimbahneingriffe sind zulässig” bleiben generell schwer unterscheidbar.

  • K6.1. “monogen” ist technisch machbar, wird aber viele Enttäuschungen produzieren, denn es gibt viele monogene Anlagen, die nicht exprimiert und damit auch nicht korrigiert werden, aber mit variabler Penetranz in der nächsten Generation auftreten können.
  • K6.2. “polygen” ist technisch nicht im entferntesten vorstellbar, weil es keinen einzigen Tierversuch gibt, der je ein polygenes Risiko korrigiert hätte.
  • K6.3. “enhancement” ist technisch  machbar. Auch wenn nun die Erlaubnis zu Gendoping nicht gleichzusetzen ist mit der Abschaffung des Leistungssports (vgl Pechstein Sphärocytose oder Semenya Hypernadrogenämie) aber Olympia, Weltmeisterschaft und Tour de France sind dann sinnlos.
  • Die Übergangsbedingungen B1 und B2 sind mehr oder weniger identisch und damit lapidar, obwohl hier der meiste Sprengstoff vergraben liegt. Der komplette Block “Klinische Studien” in dem Diagramm ist zudem hochgradig redundant. Auch wenn das ganze mehr oder weniger den Zulassungszyklen der Pharmaentwicklung von präklinischen Forschung über Phase I -IV nachempfunden ist mit Tausenden von Teilnehmern, so geht es hier um Einzelfallentscheidungen, die sicher nicht der Logik der Medikamentenentwicklung folgt.
  • Es bleibt also lediglich der Bereich Grundlagenforschung. Was soll aber hier das angeflickte “nur als letztes Mittel” bei der “Embryonenforschung”? Die entscheidende Frage ist doch im Vorfeld, ob man Keimbahntherapie will, denn Forschung zu Keimbahntherapie wird letzendlich immer Embryonenforschung sein.

Letzendlich ist das ganze Digramm sinnlos, weil es keine Klärung der wichtigen Fragen bringt. Flowdiagramme beschreiben auch im sonstigen Gebrauch etwas ganz anderes – Arbeitsabläufe, die auf Entscheidungskriterien basieren – etwa als Illustration eines Algorithmus.

Binärer Entscheidungsbaum zur Vorhersage, ob ein Apfelbaum Früchte tragen wird. Quelle Wikipedia, André Flöter

Im Flussdiagramm des Ethikrates steht aber an keiner einzigen Stelle ein Entscheidungskriterium, sondern immer nur die wiederkehrende Frage “Darf/soll man…?” Wenn nicht mal klar ist, ob man etwas darf, wie kann dann eine Frage mit einem Soll daraus werden?

Aber kommen wir nochmal auf das Anfangsbeispiel zurück und die Frage nach der Gerechtigkeit. Der Ethikrat geht in 68) darauf ein

Natürlich würde die Freigabe von Genome Editing die Beziehung von Menschen verändern, das “vermutlich” in dem Satz lässt sich problemlos streichen.

Strittig ist es auch nicht, ob die Veränderung negativ oder positiv sind – das hängt lediglich vom Standpunkt ab. Ist der Kapitalismus tendenziell negativ oder tendenziell positiv? Das hängt davon ab, ob man davon profitiert oder nur ausgebeutet wird. In einer gerechten Gesellschaft sollte niemand ausgebeutet werden. In einer gerechten Gesellschaft sollte aber auch niemand das Lebensrecht genommen werden.

An open letter to Dr. Hurlbut

Dear Dr Hurlbut,

given your previous involvement in the experiment of He Jiankui, I would like to make a proposal to you.

As a genetic epidemiologist, I have looked into the technical details of  Dr. He’s presentation in Hong Kong. I am deeply concerned about the two girls and and what the international community could do for the “CCR5 twins” but also for the “PCSK9 baby” that will be born in about 10 weeks.

As the official Chinese investigation report leaves a lot of open question, I suggest that an international commission including also scientists and medical doctors from abroad should examine these children. Very much in accordance to the International Atomic Energy Agency there should a multidisciplinary group be built that is allowed to do on-site visits. While I agree with many other ethicists and geneticists that the children and their parents should not be exposed to the public, I think a group of experts need to examine the children and resequence their genomes to offer them the best care available.

We are not sure if the twins are still alive as a Chinese magazine already wrote last December

Eugenics is a word many associate with America’s historical bans on interracial marriage, Nazi Germany’s quest for Aryan supremacy, and stolen Australian Aboriginal children. Its connection to China’s one-child policy is less obvious, but no less potent. Children were seen as valuable resources, and when only one child was permitted per family, there was tremendous pressure to secure the optimal outcome … “Deformed fetuses” are encouraged to be terminated in China because people who require extra care and function outside conventional norms are largely viewed as burdens on society and the family. In lower tier cities, disabled children are often hidden from view and afforded little dignity or opportunities for upward mobility. When people with disabilities are not being pitied as subhuman, those who manage to overcome societal judgment and obstacles are then trotted out as inspiration porn for able-bodied people. Many Chinese people struggle to see beyond someone’s disability. The Chinese word for “disabled” is made of up characters that mean “incomplete/broken” and “disease/suffering,” leaving little room for a fulfilling existence.

As a genetic community we owe something to these children as we collected all those genomic data and developed also the tools to modify a genome but we did not clearly voice our concerns of a germline based therapy. Based on a previous analysis I am sure that the two girls will have many more deficits than are currently known.

Knowing more about the details would be a further warning sign of doing such experiments.

Kind regards
MW

Kompromisse schliessen?

Aus einem alten FAZ Artikel

Manchmal erscheint ein Kompromiss als Ausdruck guten Willens, erhält oder ermöglicht Frieden und freundschaftliche Beziehungen. Dann wieder signalisiert ein Kompromiss ängstliches Einknicken und fehlendes Rückgrat, Korrumpierbarkeit und mangelnde Prinzipientreue. Ist der Kompromiss per se also gut oder schlecht? Margalits Antwort hat selbst Kompromisscharakter: Es kommt darauf an. Kompromisse sind unentbehrlich für das soziale Leben. Wenn es aber faule sind, können sie für ein Gemeinwesen tödlich sein. Was unterscheidet einen faulen Kompromiss von einem bloß schlechten, schlampigen oder schäbigen?

Dabei sieht Avishai Margalit in “On Compromise and Rotten Compromise” aber Grenzen

Wo Politik durch die ökonomische Brille betrachtet wird, lässt sich handeln und verhandeln. Um Absolutes aber feilscht man nicht.

Ansonsten geht es so aus wie bei der Challenger-Katastrophe, wo sich im Nachhinein herausstellte, dass Widerspruch in der NASA nicht gewünscht war.

Am 23. Januar, fünf Tage vor dem Challenger-Desaster, tauchte bei der Nasa ein nicht unterschriebenes Dokument des Marshall Space Flight Center auf, nach dem der Problemfall O-Ring abgeschlossen sei. Die Ringe verschwanden folglich aus dem Blickfeld und belasteten die Aufmerksamkeit der Raketentechniker vor dem “Challenger”-Start am 28. Januar 1986 nicht mehr. “Es ist ein Fehler im gesamten System”, schloß [der] Vorsitzende [der  Untersuchungskommission] Bill Rogers, “wenn ein einziger Brief und ein einzelner Mensch ein Problem ausräumen können, das über Jahre für Besorgnis gesorgt hat.” Huntsville-Boß Lucas hatte ein O-Ring-Problem ohnehin nicht gesehen. Obwohl ihm Ingenieure noch kurz vor dem “Challenger”-Start ihre Bedenken über die Dichtungsringe der Startrakete mitgeteilt hatten, gab er an das Kennedy Space Center nichts weiter. Von-Braun-Schüler Lucas ist keineswegs der einzige Schuldige. Die gerühmte Weltraumbehörde Nasa, so enthüllten die Recherchen der Rogers-Kommission, war teilweise ein schwach geführtes Unternehmen.

How to map a SNP or CpG site to the proximal gene in R

There may be many ways, how to do that. Here are my favorite methods

SNP <- c("rs123")
BiocManager::install('grimbough/biomaRt')
library(biomaRt)
library(plyr)
grch37.snp = useMart(biomart="ENSEMBL_MART_SNP", host="grch37.ensembl.org", path="/biomart/martservice",dataset="hsapiens_snp")
grch37 = useMart(biomart="ENSEMBL_MART_ENSEMBL", host="grch37.ensembl.org", path="/biomart/martservice", dataset="hsapiens_gene_ensembl")
t1 <- getBM(attributes = c("refsnp_id", "ensembl_gene_stable_id", "chr_name","chrom_start","chrom_end"), filters = "snp_filter", values = SNP, mart = grch37.snp)
names(t1)[names(t1)=="ensembl_gene_stable_id"] <- c("ensembl_gene_id")
t2 <- getBM(attributes = c("ensembl_gene_id","external_gene_name","start_position","end_position","description"), filters = "ensembl_gene_id", values =  ensembl_gene_id, mart = grch37)
join(t1,t2, type="left", by="ensembl_gene_id", match = "first")

and

BiocManager::install('FDb.InfiniumMethylation.hg19')
library(FDb.InfiniumMethylation.hg19)
CpG <- c("cg00920043")
hm450 <- get450k()
probes <- hm450[CpG]
getNearestTSS(probes)

Google unser

Gefunden auf https://www.digital-religion.de

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 in der Cloud,
Geheiligt werde Deine Suche,
Dein Crawler komme,
Dein Algorithmus geschehe,
auf dem Laptop wie auch auf dem Handy.
Unsere täglichen Likes gib uns heute,
und vergib uns unsere Dislikes,
wie auch wir vergeben unseren Hatern.
Und führe uns nicht auf irrelevante Seiten,
sondern erlöse uns vom eigenen Wissen,
denn Dein ist das Netz und die Allwissenheit und die Singularität in Ewigkeit.

Buchempfehlung für Christian Hofmeister auf vorablesen.de mit “Google Unser”, DCI, Hamburg 2019