youth is no guarantee of innovation

I learned only recently about the 2012 James Bond dialogue in the movie Skyfall where he talks to the new and much younger head of Q branch.

Q: Age is no guarantee of efficiency
Bond: And youth is no guarantee of innovation

Nice to see that I recently earned a new Stackoverflow badge while the last SO report says that 90% of all software developers are younger than 45.

Wer glaubt, durch eine Infektion sein Immunsystem zu trainieren…

Nachdem ich viele Jahre damit verbracht habe  die Hygiene Hypothese der Allergien zu widerlegen, dass

die „Auseinandersetzung“ des kindlichen Organismus mit Schmutz und Keimen [ist ]eine wichtige Voraussetzung für eine normale Entwicklung des Immunsystems ist … Gründliche oder sogar übertriebene Hygiene führt nach dieser Theorie dazu, dass das Immunsystem nur eingeschränkt aktiviert wird. Es ist dadurch „unterbeschäftigt“ und tobt sich quasi mit der Ausbildung allergischer Erkrankungen aus.

bin ich dem prominenten Beistand nun doch sehr dankbar für seine Aussage

Bonuslinks Merchandising  (fun) *** Artikel  (englisch) *** Blog (deutsch)

Die Schattenpandemie in Afrika

mehr zu der Situation in Afrika – ein wichtiger Artikel im  Freitag – zu den weithin unsichtbaren indirekten Folgen der Pandemie

Allein in Afrika leben 26 Millionen Menschen mit HIV, von denen pro Jahr Hunderttausende daran sterben. Und die für Kinder und Babys besonders gefährliche Malaria fordert alljährlich fast 400.000 Menschenleben. Das sind große Zahlen, und doch waren sie schon viel größer – nur durch einen enormen gesundheitspolitischen Kraftakt war es gelungen, sie zu senken. Unter den Bedingungen der Pandemie aber suchen viele Leute kein Krankenhaus mehr auf. Einer Untersuchung des in Genf ansässigen Globalen Fonds zufolge gingen in Afrika und Asien die pränatalen Vorsorgeuntersuchungen von April bis September 2020 um zwei Drittel zurück.

Lesenswert!

Research integrity goals for 2022

I could not say it better as already voiced by Evan D. Kharasch

It has been a difficult year for scientific integrity. The problem of scientific misconduct is occupying a disappointingly increasing amount of time in the research world and has reached the lay press. Misconduct requires ever growing vigilance, scrutiny, and at times forensic investigation, on the part of journals, editors, reviewers, readers, misconduct sleuths, and academic institutions.

So we still have the 69.000 omics papers in Scholar. Although they are now rebranded and bootlegged they should be immediately removed.

It will be hard work to get also another 200.000 articles flagged in the next few years (the current Pubpeer count is at 118.564 which is  a good progress towards my estimate of 300.000 articles with integrity problems)

Unfortunately, scientific misconduct is proliferating. Last year, worldwide, more than 2,300 articles were retracted, an increase from just 38 in 2000. This may, in part, represent greater scrutiny and reporting, and it is fortuitous that only four in 10,000 articles overall are retracted.

Nicht impfen lassen während einer Pandemie ist eine Art biologische Patientenverfügung

Medizinische Entscheidungen wurden schon immer triagiert, am häufigsten natürlich nach Schweregrad der Erkrankung  und wahrscheinlichem Behandlungserfolg. Triageregeln sind immer mit Unrecht verbunden, es ist kein unverrückbares Regelwerk, höchstens ein Mittel der Schadensbegrenzung. Der wichtigste Konflikt liegt  nach meiner Meinung in dem utilitaristischen Bestreben möglichst vielen Menschen zu helfen sowie dem “egalitär deontologischen Aspekt des Hilfe möglichst gerecht verteilen” (Franz-Josef Bormann).

Ein Triage nach Ursache,  selbstverschuldet oder nicht, wurde aber von allen deutschen Medizinethikern unisono abgelehnt. So zuletzt auch wieder die Ethikratsvorsitzende 

So schwer das für die Betroffenen ist: Lebensrettende Maßnahmen vorzuenthalten, weil der Zustand vermeidbar gewesen wäre, widerspricht wichtigen ethischen Prinzipien der Medizin.

Es wird allerdings nicht klar, was denn nun das wirklich vorrangige ethische Prinzip hist. Und vor allem – so die ZEIT –  findet die Triage im Stillen statt was auch nicht für ein vorrangiges medizinethisches Prinzip spricht wenn dann individuell im Stillen entschieden wird. Vielleicht ist die stille Entscheidung gar nicht so schlecht?

Zurück zu den Kriterien. Warum sollten Patienten in der Chirurgie mit Tumoren nach Hause geschickt werden weil zusätzliche internistische Beatmungsbetten für Impfgegner gebraucht werden? Ist das gerecht? Warum es nicht  bei der Kontingentierung von Betten wie in “Friedenszeiten” lassen? Wohlgemerkt wir sind in der 4. Welle wo primär die Impfgegner nun die Beatmung brauchen, nicht die Ungeimpften der 1. Welle.

Die Ursache zu ignorieren, ignoriert die Autonomie der Impfgegner die sich bewusst und in Kenntnis der möglichen Konsequenz gegen eine Impfung entschieden haben. Wenn dann Georg Marckmann als Vorsitzender der Akademie für Ethik in der Medizin meint

Erstens sei im Einzelfall in der Regel nicht hinreichend sicher nachzuweisen, dass die Erkrankung ursächlich auf ein gesundheitsschädigendes Verhalten des Patienten zurückzuführen ist. Zweitens beruhe das Verhalten häufig nicht auf einer freien, selbstbestimmten und damit selbst zu verantwortenden Entscheidung. Drittens fehlen allgemein akzeptierte Standards, für welche selbst verursachten und frei gewählten gesundheitsgefährdenden Handlungen der Einzelne in welchem Ausmaß Verantwortung tragen soll.

so ist kein einziger stichhaltiger Einwand dabei.

Gerade bei COVID-19 ist auch im Einzelfall die schwere intensivpflichtige Infektion  auf die fehlenden Impfung zurückzuführen (vgl auch  RKI Report S.23).  Ein Faktenargument mit Verweis auf den Einzelfall ist zudem immer ein schwaches Argument.

Zweitens. Die Entscheidung der Impfverweigerung ist unstrittig freiwillig und selbstbestimmt, auch wenn sie auf fehlgeleiteten Ratschlägen von Angehörigen (oder dubiosen Ärzten) beruht. Es fehlt bei der Aussage im übrigen das beweiskräftige Argument, die Behauptung einer nicht verantwortenden Entscheidung steht im luftleeren Raum.

Drittens. Das Argument  der Beliebigkeit von Standards, wen wundert es, ist auch nur ein Strohmann Argument. Wir reden hier nicht über Adipositas oder Fallschirmspringen, sondern über die konkrete Situation von COVID-19 bei Impfgegnern..

Sich nicht impfen zu lassen  trotz der vielen Appelle ist damit eine Art biologische Patientenverfügung, die implizit und  – in einigen Fällen auch explizit – die Verzichterklärung auf intensivmedizinische Massnahmen beinhaltet. Theologen kennen dies im übrigen schon lange als Tun-Ergehen-Zusammenhang, Ethik ist eben doch ein junges Fach.

Interessanterweise betont nun auch eine Juristin die individuelle Verantwortung der individuellen Entscheidung, so Tatjana Hörnle vor einer Woche “Warum der Impfstatus bei der Corona-Triage doch eine Rolle spielen darf” – immer vorausgesetzt natürlich, wir haben eine extreme Ressourcenknappheit.

Mein Argument, warum der Impfstatus kein von vornherein unzulässiges Kriterium ist, behält den Bezug zu betroffenen Individuen. Es geht hier nicht um utilitaristisch zu begründende Gesamtnutzenmaximierung. Dies ist deshalb zu betonen, weil Weyma Lübbe in einem Beitrag zum Verfassungsblog auf utilitaristische Modelle eingeht, die aggregierte Effekte hervorheben, d.h. die größere Zahl rettbarer Leben, wenn Intensivstationen nicht Patienten mit erwartbar langer Behandlungsdauer aufnehmen … Eine rationale Begründung für unabwendbare Priorisierungsentscheidungen ist, dass eine entscheidungsfähige, volljährige Person wesentlich oder gar ausschließlich durch eigenes Verhalten ihre Notlage verursacht hat.

Die Impfentscheidung sollte natürlich nicht das einzige und auch nicht das vorrangige Kriterium bei der Triage sein. Ich meine aber, der Impfstatus sollte mit in die Entscheidung mit einfliessen — also Veto zu Uwe Janssens (Leiter der Arbeitsgruppe Ethik in der DIVI) und  Alena Buyx (Vorsitzende des Ethikrates). Es wird spannend werden, was denn nun das Bundesverfassungsgericht in 5 Tagen dazu sagen wird, insbesondere weil Behindertenverbände gegen die Regeln geklagt haben, die für sie natürlich ein Nachteil darstellen.

 

Nachtrag 29.12.21

Der erste Senat hat entschieden

Mit heute veröffentlichtem Beschluss hat der Erste Senat des Bundesverfassungsgerichts entschieden, dass der Gesetzgeber Art. 3 Abs. 3 Satz 2 GG verletzt hat, weil er es unterlassen hat, Vorkehrungen zu treffen, damit niemand wegen einer Behinderung bei der Zuteilung überlebenswichtiger, nicht für alle zur Verfügung stehenden intensivmedizinischer Behandlungsressourcen benachteiligt wird.

Ich interpretiere das so, dass der Behandlungserfolg nicht das einzige Kriterium sein kann wie von der DIVI gefordert. Und es steht ja auch explizit da

Dieses Risiko wird auch durch die fachlichen Empfehlungen der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI) für intensivmedizinische Entscheidungen bei pandemiebedingter Knappheit nicht beseitigt. Die Empfehlungen sind rechtlich nicht verbindlich und auch kein Synonym für den medizinischen Standard im Fachrecht, sondern nur ein Indiz für diesen.

Es ist nun also das zweite große Ethik Fiasko der DIVI nach ihrer Weigerung klinische Daten zu erfassen (“wir behandeln schwerkranke Menschen – alles andere ist für uns unerheblich! Geschlecht, Herkunft, sozialer Status: Das interessiert uns nicht”) oder sie anderen zur Auswertung zur Verfügung zu stellen. Unvergessen sind auch die wissenschaftlichen DIVI Flops, etwa bei den Leitlinien oder der Auswertung.

Da das BVerfG nicht genau sagt, welche Form der Diskriminierung nun verboten ist, und wie die Diskriminierung praktisch verhindert werden soll, steht der Gesetzgeber vor einer nahezu unlösbaren Aufgabe. Dazu kommt dass die immer weiter ausufernde Verrechtlichung und Bürokratisierung der medizinischen Versorgung  mehr schadet als nützt.

 

Nachtrag 4.1.22

Prantl, wie so häufig in der Pandemie, ergeht sich nun in schönen aber leeren Sätzen, denen man zwar nicht widersprechen kann, die aber an der Realität vorbeigehen, solange sie keine Alternativen anbieten.

Nein, der Wert eines Lebens kann und darf nicht gemessen werden. Nein, die medizinische Behandlung darf nicht vom Lebenswandel des Kranken abhängig gemacht werden. Nein, das Lebensrecht darf nicht von politischen Einstellungen des Kranken oder von sonstigen utilitaristischen Erwägungen abhängig gemacht werden. Nein, das Krankenhaus darf kein Ort werden, an dem Sanktionen vollzogen werden.

Back to the roots

Rewriting a local Python notebook now to Colabs (as I don’t have an eGPU and therefore also no CUDA support in macOS) I am now again restricted by a daily timeout…

This reminds me so much back to 1989/1990 when we programmed SAS on an IBM mainframe under VM/CMS.  I usually went there early in the morning just to reserve my disk space :-)  In the evening it was all gone just like Colabs nowadays…

 

Computermuseum: SAS files of https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1793604/
***                                                                             
* Auswertung des genetischen Einflusses...;                                                            
cms fi data disk dummy dummy e;                                                 
data a; set data.ges_crit(keep=                                        
asthma frage  f1ekzem f33heu f36ekzem);                                                       
***

Political Correctness

gefunden im DHV Newsletter 12/2021…

Sahen sich in einer vorangegangenen Umfrage aus dem Jahr 2019/20 noch 31 Prozent der Befragten in dem Gefühl bestätigt, in ihrer Lehre durch formelle oder informelle Vorgaben zur Political Correctness stark oder etwas eingeschränkt zu werden, sind es aktuell 40 Prozent, die dies tun. Auch der Anteil der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, die sagen, Political Correctness verhindere es, dass man bestimmten Forschungsfragen nachgehen könne, ist seit der Jahreswende 2019/20 von 13 auf 18 Prozent gestiegen. Besonders Befragte aus den Geistes- und Sozialwissenschaften stimmten in der aktuellen Umfrage dieser Aussage wesentlich häufiger zu als noch vor knapp zwei Jahren.

Max Planck über Religion, Ethik und Naturwissenschaft

IV

… im gesamten Bereich der Natur ,…, eine bestimmte Gesetzlichkeit herrscht, welche unabhängig ist von der Existenz einer denkenden Menschheit, welche aber doch, soweit sie überhaupt von unseren Sinnen erfaßt werden kann, eine Formulierung zuläßt, die einen zweckmäßigen Handeln entspricht…

V

… So sind aIle Fragen der Ethik der Naturwissenschaft fremd, ebenso wie andererseits die Größe der universellen Naturkonstanten für die Religion ohne jede Bedeutung ist. Dagegen begegnen sich Religion und Naturwissenschaft in der Frage nach der Existenz und nach dem Wesen einer höchsten über die Welt regierenden Macht, und hier werden die Antworten, die sie beide darauf geben, wenigstens bis zu einem gewissen Grade miteinander vergleichbar…
Wohin und wie weit wir also blicken mögen, zwischen Religion und Naturwissenschaft finden wir nirgends einen Widerspruch, wohl aber gerade in den entscheidenden Punkten volle Übereinstimmung

“Religion und Naturwissenschaft”. Vortrag, gehalten im Baltikum im Mai 1937

Besser rationaler als effektiver Altruismus

Rechtzeitig vor Weihnachten greift der SPIEGEL das Thema “effektiver Altruismus” auf wobei es hier schwer ist, den exzellenten Wikipedia Eintrag noch zu toppen.

Ich bin nicht von dem Ansatz überzeugt. Pervers erscheint mir die  earning to give Idee, “eine Hochertrags-Karriere in einer potenziell unethischen Industrie zu verfolgen” etwa in der Hochfinanz oder bei Meta, um danach mehr Geld zu spenden. Es spricht allerdings nichts dagegen, Spenden rational und mit Risikodiversifikation in politisch und sozial verträgliche  Bereichen zu investieren.

Der effektive Altruismus ist kaltherzig, wurde nicht umsonst von Pokerspielern erfunden und auch nur von Ethikern wie Singer propagiert. Ich vermute er wird nicht deshalb scheitern, weil er elitär abgehoben ist und letztendlich Konkurrenz der Chatities befeuert, sondern weil der kalte Altruismus durch die persönliche Distanz keine positiven Feedbackschleifen entwickeln kann.

Epidemiological modelling at the next level

I have done epidemiological modeling for a long time  in SAS and R.  cleaning the data and building an appropriate statistical model. In practice there were basically two choices either logistic or linear regression, maybe in subgroups and defined intervals, with more or less variables depending on experience or preference ( occasionally also  a Loess smoother for a clearer picture). Maybe I learned about R^2 and AIC while writing this paper. Yes, I always looked at residuals but my capability in judging model capability was limited both from theoretical and practical aspects.

When working now on an image analysis project to Python, I found it stunning what the library PyCaret can do.

One line of code and we have trained and evaluated over 20 models using cross-validation. The scoring grid printed above highlights the highest performing metric for comparison purposes only. The grid by default is sorted using R2 (highest to lowest) which can be changed by passing sort parameter. For example, compare_models(sort = 'RMSLE') will sort the grid by RMSLE (lower to higher since lower is better).

I am now thinking to repeat some earlier analysis — just to see if I really did the best choice when writing my latitude paper back in 2005. It was one of the largest studies at that time.

conda create --name regression python=3.7.11
conda activate regression
pip install pycaret pyreadr
conda deactivate

TBC

Übersterblichkeit zwischen den Corona Wellen

Mit der destatis PM Nr 563 gehe ich davon aus, dass es in der Tat eine Übersterblichkeit in Deutschland gab, d.h. dass in den gemessenen Zeitspannen die Zahl der Sterbefälle signifikant über der durchschnittlichen Zahl der Sterbefälle des vorangegangenen Vergleichszeitraums lag.

Die Erklärung umfasst

  • nachlaufende Todesfälle zB durch Grippe bei nachlassender Infektionsprophylaxe nach der Welle
  • vorgezogene Todesfälle zB Personen die ohne das Auftreten der Corona-Welle infolge von Vorerkrankungen oder altersbedingt schon früher gestorben wären
  • reduzierte Therapieangebote während der vorangegangenen Welle etwa durch ausbleibende Therapie onkologischer oder kardiovakulärer Erkrankungen
  • eventuell auch noch ein geringer Meldeverzug

Die Frage ist ohne Zusatzstudien nicht einfach zu beantworten, ein Zusammenhang mit der Impfung ist aber praktisch ausgeschlossen.

 

The anti-Vaxxers – a disturbing video

Sorry about J.D. –  the German lady at 6:28 – history is not repeating itself right now. There is no police state in Berlin/Brandenburg. We have no world war II situation, there are just a couple of strange science and vaccine deniers.

How atopic dermatitis is linked to vitamin D and how IL33 splice variants associate to eosinophil numbers

(first published 12 Dec2020 and revised 10Dec2021)

We had a major discussion right before our 2010 paper where I argued that rare variants should have been included into our asthma/allergy/dermatitis GWAS. Ten years after there is now a nice paper using massive exome sequencing that finally includes them.

It seems that the respiratory tract isn’t so much influenced by rare gene variants but that there is a strong effect in  the immune system.

Qanli Wang https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.13.422582v1, posted December 13, 2020.

And there is another interesting fact.

…Surveying the contribution of rare variants to the genetic architecture of human disease through exome sequencing of 177,882 UK Biobank participants …if we look at the …. European population who are carriers of a filaggrin (FLG) PTV, we find those carriers have significantly higher risk for well-known associations, such as dermatitis  … and asthma … Concomitant increases in vitamin D levels suggest … increased sensitivity to ultraviolet B radiation.

So far, I have only assumed an asthma/allergy priming effect of oral vitamin D in the newborn gut. This paper now argues for an increased vitamin D sensitivity also in the skin of  FLG dermatitis patients which is interesting given the largely contradictory data of serum vitamin D and atopic dermatitis. Maybe dermatologists should focus their research more on skin and local vitamin D turnover?

 

-II-

 

Unfortunately IgE is not included in the Astra UK Phewas Portal that shows all study results. Neither”allergy”, nor “hayfever” and “asthma” show any relevant signal, while eosinophils seem to have some prominent peaks (HLA was excluded) at 4 genes: TET2 with p<10-25,  JAK2 p<10-9, IL33 p<10-37,  ALOX15 p<10-13 and CSF2RB p<-10-19 (database link is dead).

 

-III-

 

IL33 is the only overlapping gene here. The most prominent variant carried by over 2,300 people is splice acceptor 9-6250473-G-C followed by 600+ individuals with splice donor 9-6250600-G-T.

Unfortunately these seem not too many carriers of this variant by the sheer amount of 177,882 participants. We nevertheless know already something about the seven IL33 splice variants since 2012.

Novel Splice Variants of IL-33: Differential Expression in Normal and Transformed Cells Journal of Investigative Dermatology (2012) 132, 2661–2664; doi:10.1038/jid.2012.180

with updates  in  2016

Gordon, Alternative splicing of interleukin-33 and type 2 inflammation in asthma, PNAS 2016

as well as in 2017

Fig 3A Smith et al. A rare IL33 loss-of-function mutation reduces blood eosinophil counts and protects from asthma, PLoS Genetics 2017 – describes the splice site as NM_001199640:exon7:c.487-1G>C or rs146597587-C

So I did now a sequence match to compare the new finding with these older publications.

own sequence match exon7 using data from dbSNP, UCSC GoldenPath and Uniprot – reference is hg19

Indeed, the 2017 paper already described rs146597587 which is probably identical to the splice acceptor 9-6250473-G-C in Astra UK Phewas (genome positions do not match – I used hg19 while I don’t know the Astra reference) . Astra says also c.613-1G>C while rs146597587 is just upfront of my codon 205 (3*205=615) whatever that means.

The Astra UK Phewas at least confirms the Iceland paper above

rs146597587-C associates with lower eosinophil counts (ß= -0.21 SD, P = 2.5×10-16, N = 103,104), and reduced risk of asthma in Europeans (OR = 0.47; 95%CI: 0.32, 0.70, P = 1.8×10-4, N cases = 6,465, N controls = 302,977). Heterozygotes have about 40% lower total IL33 mRNA expression than non-carriers and allele-specific analysis based on RNA sequencing and phased genotypes shows that only 20% of the total expression is from the mutated chromosome. In half of those transcripts the mutation causes retention of the last intron, predicted to result in a premature stop codon that leads to truncation of 66 amino acids.

 

 

The Python nightmare: How to install mask_rcnn and detectron2

Coming from R the most exciting thing with Python is the incompatibility of the different modules…

While I can recommend the Anaconda Navigator, the following commands work only in the terminal.

Thanks to Nouman945 for help with the original mask_rcnn instructions.

conda create --name matterport python=3.6.13 tensorflow==1.15.0 Keras==2.2.4 h5py==2.8.0 pip
conda activate matterport
git clone https://github.com/matterport/Mask_RCNN.git
cd ./Mask_RCNN-master
python -m pip install -r requirements.txt
git clone https://github.com/philferriere/cocoapi.git
python -m pip install pycocotools
python -m pip install git+https://github.com/philferriere/cocoapi.git#subdirectory=PythonAPI
wget https://github.com/matterport/Mask_RCNN/releases/download/v2.1/mask_rcnn_balloon.h5 > Mask_RCNN/mask_rcnn_coco.h5
conda deactivate

For detectron I follow basically detectron2.readthedocs.io

conda create --name detectron2 python=3.6.13 tensorflow==1.15.0 Keras==2.2.4 h5py==2.8.0 pip
conda activate detectron2
conda install pytorch==1.8.0 torchvision==0.9.0 torchaudio==0.8.0 -c pytorch
git clone https://github.com/facebookresearch/detectron2.git
CC=clang CXX=clang++ ARCHFLAGS="-arch x86_64" python -m pip install -e detectron2
conda deactivate

Last but not least the installed apps: