Der chinesische Menschenversuch

Sonntag 2.12.2018

Google Photos, nun endlich mit der Versuchsanordnung

Warum der Versuch, unethisch und wissenschaftlich dubios ist:

Twitter Screenshot

Damit verstehe ich ich die 1# OT Sequenz des Excel Sheets. In der Tat sehr weit off target mit geringem Konsensus, zum Glück aber cold spot.

Lalign target und off target

Nun auch noch mehr Sequenzdaten als in dem Excelsheet

Twitter Screenshot

Irgendetwas stimmt da nicht, das trifft nicht genau die delta 32 Mutation. Da das Register nicht mehr online ist, hier das Excel 65bc3ccdc7284a2fab1e1e6d12bb5d03.xlsx. Die Arbeit hat sich gerade schon Sean Ryder gemacht:

Schwierig zu sagen was die Mutation funktionell machen. Delta32 verliert jedenfalls über 137 Aminosäuren. Im 3D view sieht Delta32 massiv aus, nicht zuletzt durch den Frameshift. Lulu wird wohl nicht HIV geschützt sein, allenfalls Nana, wer weiss das schon? Genau wie Sean Ryder sagte

what really bothers me. The children are test subjects for protein variants that haven’t been vetted in animals

Vermutlich kommt die Grundidee JK’s von einem älteren Science Paper über somatische Gentherapie. 
Die Technik ist im übrigen sehr fehleranfällig, es gibt ein neues Paper auf biorxiv.org von dem ich 10 OTs erwarten würde, JK hat aber nur 1 gefunden.

We applied GOTI to both the CRISPR-Cas9 and base editing (BE3) systems by editing one blastomere of the two-cell mouse embryo and then compared whole genome sequences of progeny-cell populations at E14.5 stage. Sequence analysis of edited and non-edited cell progenies showed that undesired off-target single nucleotide variants (SNVs) are rare (average 10.5) in CRISPR-edited mouse embryos, with a frequency close to the spontaneous mutation rate. By contrast, BE3 editing induced over 20-fold higher SNVs (average 283), raising the concern of using base-editing approaches for biomedical application.

Dazu kannte er wohl auch nicht den zell-spezischen Bias jeder gRNA.

Each gRNA has an individual cell-line-dependent bias toward particular outcomes.

Damit kommt nun die Stunde der Kommentatoren. Die einen wollen, dass alles so weiter geht (ZEIT)

Diese Zäsur darf nicht das Ende von Crispr sein
Kamen genetisch veränderte Babys auf die Welt? Egal, ob die Nachricht von Versuchen an Menschen stimmt – sie bringt eine Gentechnik in Verruf, die Leben retten kann.

MIT Technology Review

Despite CRISPR baby controversy, Harvard University will begin gene-editing sperm
Even as a furious debate broke out in China over gene-edited babies, some scientists in the US are also hoping to improve tomorrow’s children.

Die TAZ mit einem Boyle Interview

Wovor haben wir am meisten Angst? Das Experiment in China ist bislang nicht mal bewiesen – und die Empörung riesig.
Wir sind Produkte der Natur. Wir leben auf einem mysteriösen Planeten und kennen die wesentlichen Antworten auf unsere Existenzfragen nicht: Warum? Was ist passiert? Wo kommt es her, was bedeutet es? Die gesamte Menschheitsgeschichte und Evolution wird durch etwas wie die Crispr-Technologie negiert. Menschliche Designerbabys: Damit beginnen wir eine neue evolutionäre Zeit

Die hier bisher geschilderte Version des Zeitablaufes scheint zu stimmen, siehe Quartz

He Jiankui didn’t wake up on Sunday expecting his world to change. He’d authored a paper that was to be published on Monday, and planned to speak about his work at the most important conference in his field of study on Wednesday. And he’d spoken with a reporter from the Associated Press (AP), so he was likely aware that sometime before his speaking engagement, the AP might publish a blockbuster report about his great scientific achievement. He knew international attention was coming for him, and he had a plan.
Then Antonio Regalado, biomedicine editor at MIT Technology Review, ruined it. On a recent trip to China, Regalado heard rumors that He’s lab at the Southern University of Science and Technology in Shenzhen was undertaking research on gene-editing human fetuses. A simple Google search using the terms “He Jiankui” and “CCR5” (the gene being edited) led him to clinical-trial registration documents that revealed He had recruited couples for a clinical trial to create the world’s first gene-edited baby. Regalado called He on Sunday morning (Nov. 25) to ask whether the trial had led to the birth of any gene-edited babies. But He declined to comment.

Vielleicht einmal zwischendurch: Ich hatte mit mehreren chinesischen Kollegen Kontakt, die alle entsetzt sind.
Hier kommt nun auch noch die übersetzte Version des Ethikantrages von www.chictr.org.cn/ Das Hospital, das in diesem Antrag genannt wird, sagt allerdings, die Unterschriften auf dem Original seien gefälscht.


Der letzte Satz hört sich schon nach Grössenwahn an

in order to stand out in the increasingly competitive applications of gene-editing techniques in the whole world. This will be revolutionary research that surpasses the 2010 Nobel Prize winning research in in-vitro fertilization, and it will bring hope to the treatment of countless major genetic diseases.

ist allerdings nicht ganz so harmloser Unsinn wie auf der (nicht mehr verfügbaren Website) dass JK durch Umweltnoxen induzierte Mutationen heilen will. Paul Knoepfler fragt

An underappreciated part of He-#CRISPR story is that there are effective CCR5 inhibitor drugs out there including Maraviroc which is listed in >150 clinical trials. If you can drug an allele/protein, why take risks of Indel-focused germline mutation?

Sean Ryder (von dem die exzellente Annotation stammt, die hundertfach retweetet wurde)

#CRISPRbabies The ClinVar database lists two frameshift mutations in CCR5, of these only Delta32 is annotated as protective. The 1000 genomes project identified 10 more, and three in frame deletions. Table and link to ALL variations here:

Für das RNA design hat er angeblich Synthego verwandt, das im Augenblick aber das Protospacer Adjacent Motif (PAM) etwas früher legt.  Die Idee des Synthego Designs ist dabei ein knockout/Genausfall, während He wohl die Delta32 Mutation imitieren wollte. Warum eigentlich nicht gleich den kompletten Genverlust anpeilen?